第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子 MHC (Major Histocompatibility Complex)： 主要组织相容性复合体，是存在于染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物称 为主要组织相容性抗原，参与抗原的呈递，在启动适应性免疫应答中起重要作用 HLA（Human Leukocyte Antigen） 人的 MHC 称为 HLA 基因或 HLA 基因复合体，其编码产物称为 HLA 分子或 HLA 抗原 H-2：位于小鼠第 17 号号染色体，I 类基因包括 K、D、L 三个座位，II 类基因包括 Aa、Ab、Ea、Eb 四个座位，III 类基因为血清补体成分血清补体成分编码基因 第一节 MHC 结构及其多基因特性 多基因性(Polygenisim) ： 是指 MHC 由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能 分类：经典的经典的 MHC、类基因、免疫功能相关基因（包括经典的类基因、免疫功能相关基因（包括经典的 MHC-III 类基因）类基因） 一、经典的 MHC类基因和类基因(Classical Classand ClassGenes) 产物具有抗原提呈功能 显示极为丰富的多态性丰富的多态性 参与调控适应性适应性免疫应答 HLA 基因复合体 HLA 基因复合体位于人第第 6 号号染色体短臂。 经典的 HLA类基因集中在远离着丝点远离着丝点的一端，包括 B、C、A 三个座位，其产物 是 HLA类分子。 经典的 HLA类基因在复合体中位于近着丝点近着丝点一端，由 DP、DQ、DR 三个亚区组 成，其产物是 HLA类分子 二、类和类基因的表达产物-HLA 分子 性质性质类（类（ B B 、 C C、A A）类（类（DPDP、DQDQ、DRDR） 分子结构分子结构、2m、 肽结合结构域肽结合结构域12（封闭型）（封闭型）11（开放型）（开放型） 免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区3 和和 2m2 和和 2 穿膜区穿膜区使经典使经典 HLA I 分子锚在细胞膜上分子锚在细胞膜上 胞浆区胞浆区转运信号转运信号 表达特点表达特点共显性共显性 组织分布组织分布所有有核细胞表面所有有核细胞表面APC、活化的、活化的 T 细胞细胞 功能功能识别和提呈内源性抗原肽，识别和提呈内源性抗原肽， （3）与辅助受体）与辅助受体 CD8 结合，结合， 对对 CTL 的识别起限制作用的识别起限制作用 识别和提呈外源性抗原肽，识别和提呈外源性抗原肽， (2) 与辅助受体与辅助受体 CD4 结合，对结合，对 Th 的的 识别起限制作用识别起限制作用 三、免疫功能相关基因 不参与抗原提呈 不显示或仅显示有限有限的多态性 在固有固有免疫和免疫调节中发挥作用 （一）血清补体成分编码基因血清补体成分编码基因（位于位于 I、II 类基因之间，有类基因之间，有 C4、C2、Bf 等位点等位点） 属经典的 HLA类基因类基因，表达的产物为 C4B、C4A、Bf 和和 C2 等补体组分 （二）抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因（属于 MHC-II 非经典基因区非经典基因区。 ） 参与对外源性抗原的加工提呈： HLA-DM 基因基因：帮助溶酶体中的抗原片段进入 MHC类分子的抗原结合槽。 HLA-DO 基因基因：是 DM 功能的负向调节蛋白。 参与对内源性抗原的加工提呈： 蛋白酶体蛋白酶体 亚单位（亚单位（PSMB）基因）基因：在 APC 中参与对内源性抗原的酶解。 抗原加工相关转运物（抗原加工相关转运物（TAP）基因）基因： TAP 参与对内源性抗原肽的转运 TAP 相关蛋白基因相关蛋白基因：编码 TAP 相关蛋白，参与 MHC类分子在内质网中的装配和 内源性抗原的加工提呈。 （三）非经典类基因（HLAb） HLA-E： HLA-G： （四）炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族肿瘤坏死因子基因家族：包括 TNF、LTA 和 LTB 三个座位，产物参与炎症、抗病毒 和抗肿瘤免疫应答。 转录调节基因或类转录因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类 I-B 基因，参与调节转录因子 NF-B 的活性。 MHC类相关基因（类相关基因（MIC）家族）家族：包括 MICA 和 MICB 基因，产物 MIC 是 NK 细胞 激活性受体 NKG2D 的配体。 热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族：包括 HSP70 基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子 伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。 第二节 MHC 的多态性(Polymorphism of MHC) 一、多态性的基本概念 多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因；MHC 的多样性由多基多基 因性和多态性因性和多态性两方面构成，多态性多态性是导致个体免疫应答强度差别的主要原因。 HLA 是人体多态性最丰富的基因系统；是人体多态性最丰富的基因系统； 二、连锁不平衡和单体型 连锁不平衡(linkage disequilibrium)：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因， 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 单体型(haplotype)：指染色体上 MHC 不同座位等位基因的特定组合。 第三节 MHC 分子和抗原肽的相互作用 Peptide-MHC Molecule Interaction 一、抗原肽和 HLA 分子相互作用的分子基础 锚定残基：与 MHC 分子结合成复合物的抗原肽都带有两个或两个以上与 MHC 分子 肽结合槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残 基。 共用模体(consensus motif)：MHC 分子结合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基 酸 基本序列 二、抗原肽和 MHC 分子相互作用的特点 抗原肽与 MHC 分子相互作用的特点是专一性和包容性专一性和包容性，前者是指特定 MHC 分子可凭 借所需的共同基序共同基序选择性结合具有不同锚定位锚定位和锚定残基锚定残基的肽段；后者是指一类 MHC 免疫 秋秋 分子可识别一群带有特定共同基序的肽段一群带有特定共同基序的肽段。前者解释了不同个体对同一抗原出现不同个体对同一抗原出现不同 应答强度应答强度，后者为疫苗的应用提疫苗的应用提供了理论依据 第四节 MHC 的生物学功能 Biological Functions of MHC) 1.参加对抗原的处理和提呈参加对抗原的处理和提呈： 内源性抗原在细胞内的加工及多种分子的参与，包括 LMP、TAP；外源性抗原的加工受 到 DM 及 DO 分子的调节，以上基因都存在于 MHC-II 基因区内。MHC-I 类分子提呈内 源性抗原，MHC-II 类分子提呈外源性抗原给 T 细胞（结合和提呈抗原肽抗原肽供 T 细胞识别 而激活 T 细胞，形成 T 细胞对抗原肽和细胞对抗原肽和 MHC 分子的双重识别分子的双重识别而启动特异性免疫应答） 2.约束免疫细胞间的相互作用，即约束免疫细胞间的相互作用，即 MHC 的限制性的限制性 具有同一 MHC 表型的免疫细胞才能有效地相互作用，这种限制性表现在多种细胞之间， 如 Tc-靶细胞，巨噬细胞-Th，Th-B 以及 Th-Tc 等 3.参与对免疫应答的遗传控制参与对免疫应答的遗传控制 不同 MHC 分子可选择地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同 MHC 等位基 因产物可以提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现差异 4.诱导自身或者同种淋巴细胞反应诱导自身或者同种淋巴细胞反应 MHC 分子可以作为自身