第八章 药物化学整理

第八章抗生素 概述 1、抗生素杀菌作用主要机制 a、抑制细菌细胞壁的合成；b、与细胞膜的相互作用；c、干扰蛋白质的合成；d、抑制核酸的转录和复制。 2、细菌对抗生素的耐药机制 a、使抗生素分解或失活；b、使抗菌药物的靶点发生改变；c、细胞特性的改变；d、细菌产生药泵。 第 1 节 -内酰胺抗生素 1、-内酰胺抗生素的结构特征 -内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的 -内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素 发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 而同时由于 -内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。 -内酰胺环上 C2 的游离羧基是活性必需基团。 2、-内酰胺环的抗生素可分为青霉素类、头孢菌素类以及非经典的 -内酰胺抗生素类。 1、青霉素类 青霉素钠青霉素钠（benzylpenicillin sodium） 化学名：(2S,5R,6R)-3,3- 二甲基-6-(2- 苯乙酰氨基 )-7- 氧代-4- 硫杂-1- 氮杂双 环3.2.0 庚烷-2- 甲酸钠盐。 理化性质：a、青霉素钠无臭或微有特异性臭；b、易溶于水、溶于乙醇（青霉酸不溶于水） ；c、不能口 服；d、Benzylpenicillin 结构中 -内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性 试剂的进攻，使 -内酰胺环青霉酸破裂；e、在强酸条件下或氯化高汞条件下裂解，生成青霉酸和青霉醛 酸，青霉醛酸释放出二氧化碳生成青霉醛；f、在碱性或某些酶作用下生成青霉酸，青霉酸加热分解成二 氧化碳和青霉噻唑酸；遇醇或胺时生成青霉酰胺或青霉酸酯； 作用机制：抑制细胞壁的合成（竞争性抑制粘肽转肽酶，不能进行转肽反应） ； 临床应用：用于 G+引起的全身或局部感染，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等； 毒性：某些病人易引起过敏反应，并可发生交叉过敏反应，应先做皮试；过敏原有外源性和内源性，外 源性过敏原主要来自 -内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能 来自于生产，贮存和使用过程中 -内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 吸收及代谢：注射给药后，能被迅速吸收，以游离酸的形式经肾脏排出； 青霉素类构效关系： 半合成： 酰氯法； 酸酐法； DCC 法。 附：a、天然存在的青霉素有青霉素 G、X、K、V、N，其中青霉素 V 耐酸可口服； b、耐酸青霉素青霉素 V，在侧链中引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向 -内酰胺环的 转移，增加了对酸的稳定性； C、耐酶青霉素甲氧西林（meticillin） ，侧链羰基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，起到阻止其与青霉 素酶的作用； d、广谱青霉素阿莫西林（amoxicillin） ，侧链上带有氨 基。 阿莫西林微溶于水，不溶于乙醇； 使用的是 D-构型的左旋异构体。 二、头孢菌素类 头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素，天然头孢菌素有头孢菌素 C 和头孢素 C。 结构：a、母核为四元环骈六元环，环张力比青霉素小，双键和 N 上的孤对电子共轭，因此比青霉素更稳 定。b、-内酰胺环易受到亲核试剂的进攻，C-3 位乙酰氧基带着负电荷离去，导致 -内酰胺环开环而 失活。 是抗菌谱的决定基团； 影响对 -内酰胺酶的 稳定性；对抗菌效力有 影响；影响抗菌效力和 药动学性质。 7ACA 是合成所有头 孢菌素类药物的原料。 头孢氨苄头孢氨苄（cefalexin，先锋霉素，头孢力新） 结构 化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨 基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 4.2.0辛-2-烯-2-甲酸水合物。 理化性质： a、 白色或微黄色粉末，微臭； b、 水中微溶，常见有机溶剂不溶； c、 固态比较稳定，水溶液在 pH8.5 以下较稳定，9 以上被迅速破坏； 临床应用：对革兰氏阳性菌效果较好，阴性效果较差，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、 皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染的治疗。 毒性：过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应。 C3 位取代基飞、的重要性：C3 位的改造得到一系列含 7位苯甘氨酰基的半合成衍生物，口服 吸收更好，对一些革兰氏阴性菌活性更强。 构效关系 合成 7氨基去乙酰 氧基头孢酶烷酸三 氯乙酯与相应的侧 链缩合得 Cefacexin。 头孢的分代（不科学） 第一代：对革兰氏阴性菌的 -内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性； 第二代：对 G+抗菌效能与第一代相近或较低，对 G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱 广； 第三代：对 G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对 G-的作用较第二代更为优越； 第四代：3 位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。 三、非经典的 -内酰胺抗生素及 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环 -内酰胺抗生素通常称为非经典的 -内酰胺抗生素。-内酰 胺酶抑制剂也属于非经典 -内酰胺抗生素。 -内酰胺酶抑制剂：-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些 -内酰胺抗生素在未到达细菌作用 部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对 -内酰胺抗 生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对 -内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 克拉维酸钾克拉维酸钾（Clavulanate potassium，棒酸） 结构 化学名：(Z)-(2S，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂 双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾 理化性质： a、微臭，极易吸湿；b、水溶液不稳定，水解变色，碱性条件下极易降 解；c、溶于甲醇，乙醇中微溶，乙醚中不溶； 结构特点：a、由 -内酰胺和氢化异噁唑骈合；b、在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个 sp2 杂化的碳 原子，形成乙烯基醚结构，环张力比青霉素大，易受亲核试剂的进攻；c、C6 无酰胺侧链存在。 舒巴坦钠舒巴坦钠（青霉烷砜） 不可逆竞争性 -内酰胺酶抑制剂，可用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通 变形性杆菌引起的感染。 互联体前药舒他西林舒他西林 氨苄西林与舒巴坦钠形成的双酯结构的前体药，口服迅速吸收，生物利用度80%。 氨曲南（氨曲南（aztreonam） 结构 化学名：2S-2,3(Z)-2-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2- (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基-2-氧化 亚乙基氨基氧代-2-甲基丙酸。 理化性质：在 DMF、DMSO 中溶解，甲醇、乙 醇中微溶，甲苯、氯仿、乙酸乙酯中几乎不溶。 结构特点：a、N 原子上强吸电子的磺酸基团，更有利于 -内酰胺环打开；b、C2 位的 甲基 可以增加对 -内酰胺酶的稳定性；c、在、C3 上加入一个非天然的氨基噻唑基。 抗菌谱及临床应用：a、对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌）有很强活性，对需氧的革兰氏阳性菌 和厌氧菌作用较小，对各种 -内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应少；b、临床用于呼吸道感染、 尿路感染、软组织感染、败血症等。 第二节 四环素类抗生素 四环素类抗生素包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物，结构均含并四苯基本骨架。 四四环环素素（Tetracycline） 结构式 化学名： 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12-五 羟基-1,11-二氧代-1,4,4,5,5,6,11,12-八氢-2- 并四苯甲酰胺 ； 理化性质： a、 结构中含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二 甲氨基，为两性化合物，等电点位 pH5； b、 临床上通用其盐酸盐； c、 干燥条件下固体比较稳定，但遇日光可变色。在 酸性及碱性条件下均不够稳定，易发生水解。 d、 酸性条件下，C6 位上的羟基和 C5a 上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物； e、 在 pH26 条件下，C4 二甲氨基很易发生可逆的差向异构化反应； f、 碱性条件下，由于 OH的作用，C6 位上的羟基形成氧负离子，向 C11 位发生分子内亲核进攻， C 环破裂，生成内酯； g、 分子中含有许多羟基烯醇羟基，及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，与钙 镁离子生成不溶盐，与铁离子形成红色络合物，与铝离子形成黄色络合物。 抗菌谱及临床应用 a、 广谱，用于各种革兰氏阳性和阴性菌引起的感染，对某些立克次体，滤过性病毒和原虫也有作用； b、 临床上最常用的四环素类抗生素是四环素，但细菌耐药严重； 毒性：能和钙离子形成络合物，能使牙齿变黄，骨骼生长抑制，小儿和孕妇慎用或禁用。 第四节大环内酯类抗生素 概述 a、 链霉菌产生的一类弱碱性抗生素；b、主要有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等；c、对酸碱不稳定； d、作用机制主要是抑制细菌蛋白质的合成。 红霉素红霉素（Erythromycin） 结构式 红霉素包括 A、B、C，其中 A 为抗菌主要成分，C 的活性为 A 的 1/5，毒性为 A 的 5 倍，B 不仅活性低而且毒性大。 理化性质 a 微有引湿性；b、易溶于常见有机溶剂，微溶于水；c、酸性条 件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。 抗菌谱及临床应用 a、对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳 杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，为耐青霉素的金 黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药。 b、为了增加其水溶性，用 erythromycin 与乳糖醛酸成盐，得到 erythromycin lactobionate 可供注射使用。 改造（增加酸稳定性及水溶性）后药品：罗红霉素、克拉霉素等。 第五节 氯霉素类抗生素 主要有氯霉素和甲砜霉素。 氯霉素（chloroamphenicol） 结构式 化学名：D苏式（）N（羟基甲基）羟基 对硝基苯乙基2,2二氯乙酰胺 理化性质 a、 本品为白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉 末，味苦；b、在常见有机溶剂 中易溶，水中微溶； c、结构 中的二氯乙酰氨基与抗菌活性有关； d、四个旋光异构体仅 D()苏阿糖型有活性； e、本品性 质稳定，能耐热，但在强酸、强碱条件下可水解；e、酸水 解产物与过碘酸作用，氧化成对硝基苯甲醛，再与2,4硝基苯肼缩合，生成苯腙； f、本品 分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化，再在 弱酸溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物； 作用机制：主要作用于细胞核糖体50S 亚基，特异性阻止 mRNA 与核糖体结合，从而阻止蛋 白质的合成。 抗菌谱及临床应用： a、对革兰氏阴性（较强）及阳性菌都有抑制作用；b、临床主要用于治 疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒。 合成：用诱导结晶法进行拆分 O2N O Br2, C6H5Cl O2N O Br (CH2)6N4, C6H5Cl O2N O Br(CH2)6N4 C2H5OH, HCl, H2O O2N O NH2 HCl (CH3CO)2O, CH3COONa O2N O NHCOCH3 HCHO, C2H5OH pH7.2-7.5 O2N O NHCOCH3 HOH2C AlOCH(CH3)23, CH3CH(OH)CH3 O2N OH NHCOCH3 HOH2C HCl, H2O O2N OH NH2 HCl HOH2C 15% NaOH O2N OH NH2 HOH2C Resolution O2N OH H H HO H2N 1 2 3 (R) (R) O2N OH H H HO HN O Cl Cl H 1 2 3 (R) (R)