从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验

从 临 床 试 验 实 例 看 优 效 、 等 效 和 非 劣 效 试 验 - 结 合 一 些 临 床 试 验 的 例 子 对 优 效 、 等 效 和 非 劣 效 试 验 再 做 一 点 阐 述 ， 权 当 加 深 理 解 吧 。 让 我 们 先 看 一 个 简 单 的 例 子 (J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41)： 为 了 证 实 地 氯 雷 他 定 对 慢 性 荨 麻 疹 的 疗 效 和 安 全 性 ， 研 究 者 设 计 了 一 项 地 氯 雷 他 定 对 比 安 慰 剂 治 疗 慢 性 荨 麻 疹 的 随 机 对 照 双 盲 试 验 。 本 试 验 选 择 的 主 要 终 点 是 与 基 线 相 比 搔 痒 评 分 的 变 化 。 假 设 标 准 差 为 1.0 分 ， 每 组 需 要 100 例 病 人 在 0.05 的 显 著 性 水 平 上 有 90 的 把 握 能 检 验 出 两 组 0.5 分 或 更 多 的 差 别 。 最 后 结 果 地 氯 雷 他 定 与 基 线 相 比 搔 痒 评 分 的 变 化 为 1.05， 安 慰 剂 组 为 0.52， p0.05 时 ， 统 计 上 说 是 无 统 计 学 意 义 ， 它 的 含 义 是 根 据 当 前 数 据 ， 尚 不 足 以 认 为 两 组 间 疗 效 差 异 具 有 统 计 学 意 义 。 换 句 话 说 ， p0.05 是 一 个 不 是 结 论 的 结 论 ， 从 统 计 学 上 说 它 是 结 论 ， 表 示 无 统 计 学 意 义 ； 从 临 床 上 说 ， 它 不 是 结 论 ， 既 不 能 说 两 药 有 差 别 ， 也 不 能 说 两 药 无 差 别 ， 可 能 例 数 过 少 或 误 差 过 大 ， 增 大 例 数 或 减 少 误 差 就 可 能 达 到 p0.05 就 得 出 两 药 疗 效 相 等 的 结 论 。 在 优 效 性 试 验 中 ， 还 会 涉 及 到 一 个 统 计 学 差 异 与 临 床 差 异 的 问 题 。 统 计 学 差 异 很 好 理 解 ， 就 是 两 组 的 差 别 有 统 计 学 意 义 ， 这 个 一 般 是 由 我 们 的 p 值 或 95%可 信 区 间 来 判 断 的 ， 而 临 床 差 异 呢 ， 就 是 从 临 床 角 度 考 虑 两 组 的 差 别 是 具 有 临 床 意 义 的 ， 举 个 例 子 来 说 ， 两 种 降 压 药 降 压 差 别 在 3mmHg 以 上 才 具 有 临 床 意 义 。 在 考 察 差 异 的 临 床 试 验 中 ， 两 组 差 异 无 外 乎 会 出 现 下 列 4 种 结 果 ： （ 1） 统 计 学 和 临 床 都 有 意 义 （ 2） 统 计 学 和 临 床 都 无 意 义 （ 3） 统 计 学 有 意 义 ， 临 床 无 意 义 （ 4） 统 计 学 无 意 义 ， 临 床 有 意 义 上 边 的 四 种 情 况 中 ， 出 现 第 一 种 和 第 二 种 ， 那 么 结 论 比 较 明 确 。 然 而 ， 当 统 计 学 和 临 床 不 一 致 时 ， 即 出 现 上 边 的 第 三 和 第 四 种 情 况 时 ， 则 需 要 进 行 具 体 分 析 ： （ 1） 当 出 现 第 三 种 情 况 时 ， 即 统 计 学 有 意 义 ， 临 床 无 意 义 ； 这 时 我 们 不 能 以 统 计 学 上 的 意 义 来 取 代 临 床 上 的 意 义 ， 为 什 么 呢 ？ 很 简 单 ， 不 管 真 实 差 异 多 么 小 ， 当 样 本 量 足 够 大 时 ， 总 会 检 验 出 两 组 具 有 统 计 学 差 异 。 例 如 ， 上 边 提 及 的 降 压 药 ， 如 果 两 组 实 际 差 别 也 就 是 1mmHg， 只 要 你 的 样 本 量 足 够 大 ， 上 万 ， 上 十 万 ， 总 能 检 验 出 统 计 学 差 异 来 ， 但 这 种 差 异 无 临 床 意 义 ， 如 果 是 一 种 新 药 ， 那 么 这 种 药 物 本 身 也 就 失 去 了 批 准 上 市 的 意 义 。 因 此 ， 这 里 小 胖 要 特 别 提 到 的 就 是 ， 考 虑 到 这 一 点 ， 当 计 算 优 效 性 试 验 的 样 本 量 时 ， 你 假 设 的 两 组 差 异 必 须 在 临 床 上 是 有 意 义 的 。 （ 2） 当 出 现 第 四 种 情 况 时 ， 即 统 计 学 无 意 义 ， 临 床 有 意 义 ； 为 什 么 会 出 现 这 种 情 况 呢 ？ 很 好 理 解 ， 如 果 两 组 真 实 差 异 确 实 很 大 ， 但 样 本 量 太 小 ， 也 会 出 现 差 异 无 统 计 学 意 义 的 结 果 。 比 如 我 们 在 上 篇 博 文 中 提 及 的 那 个 例 子 的 研 究 2 中 ， A 组 和 B 组 30 天 死 亡 率 分 别 为 7.4%和 6.3%， 两 者 的 差 异 是 具 有 临 床 意 义 的 ， 但 由 于 样 本 量 不 够 ， 差 异 无 统 计 学 意 义 ； 而 当 样 本 量 增 大 时 ， 同 样 的 情 况 到 了 研 究 1 中 两 组 的 差 异 就 具 有 统 计 学 意 义 了 。 首 先 ， 给 大 家 说 一 个 非 劣 效 试 验 的 例 子 Moxatag 注 册 临 床 试 验 2008 年 1 月 24 日 ， Middlebrook 制 药 有 限 公 司 宣 布 FDA 已 批 准 其 开 发 的 阿 莫 西 林 （ amoxacillin） 775mg 缓 释 片 Moxatag， 用 于 每 日 一 次 口 服 治 疗 12 岁 及 以 上 青 少 年 和 成 人 的 继 发 于 酿 脓 链 球 菌 感 染 的 咽 炎 和 （ 或 ） 扁 桃 体 炎 ， 而 Moxatag 则 成 为 在 美 获 得 批 准 的 第 一 个 每 日 一 次 用 阿 莫 西 林 缓 释 制 剂 。 而 这 次 FDA 批 准 的 主 要 依 据 则 正 是 一 项 随 机 双 盲 平 行 对 照 的 非 劣 效 试 验 。 在 这 项 试 验 中 ， 对 Moxatag 每 日 一 次 和 penicillin 每 日 四 次 进 行 了 比 较 ， 主 要 终 点 为 细 菌 清 除 率 。 本 试 验 设 计 为 非 劣 效 试 验 ， 即 Moxatag 在 细 菌 清 除 率 方 面 不 劣 于 penicillin， 非 劣 效 界 值 为 10 ， 即 Moxatag 在 细 菌 清 除 率 方 面 与 penicillin 相 差 不 会 超 过 10 。 研 究 结 果 显 示 ， Moxatag 和 penicillin 的 细 菌 清 除 率 分 别 为 85 和 83.4 。 两 者 相 差 的 95 可 信 区 间 为 （ -5.1,8.2） 。 其 95 可 信 区 间 的 下 限 -5.1 是 大 于 非 劣 效 界 值 -10 的 ， 因 此 可 以 证 实 非 劣 效 性 。 另 外 本 研 究 在 其 他 次 要 终 点 方 面 也 显 示 出 了 非 劣 效 性 。 在 本 试 验 证 实 了 Moxatag 和 penicillin 在 疗 效 和 安 全 性 相 当 的 基 础 上 ， 与 penicillin 每 日 四 次 相 比 ， Moxatag 每 日 一 次 便 成 为 了 它 的 主 要 优 势 ， 医 生 们 有 了 第 一 种 可 以 每 日 一 次 使 用 治 疗 青 少 年 和 成 人 咽 炎 和 （ 或 ） 扁 桃 体 炎 的 阿 莫 西 林 药 物 ， 这 也 就 大 大 增 加 了 服 用 的 方 便 性 ， 从 而 也 提 高 了 病 人 的 依 从 性 ， 这 种 每 日 一 次 的 优 势 也 最 终 促 使 FDA 批 准 了 此 药 物 。 以 上 这 个 例 子 就 是 一 个 经 典 的 非 劣 效 试 验 ， 在 证 实 疗 效 相 当 的 基 础 上 ， 通 过 自 己 药 物 的 其 他 优 势 比 如 服 用 的 方 便 性 等 来 获 得 批 准 。 非 劣 效 试 验 的 目 的 在 于 证 明 试 验 组 的 疗 效 是 否 在 在 某 个 界 值 上 不 劣 于 对 照 组 。 当 你 设 计 非 劣 效 试 验 时 ， 既 然 你 在 疗 效 上 没 有 什 么 特 别 的 优 势 ， 那 么 你 在 别 的 方 面 就 应 该 有 自 己 的 优 势 ， 比 如 说 更 便 宜 、 更 少 的 侵 害 、 副 作 用 更 少 、 服 用 更 方 便 等 ， 这 一 点 很 重 要 ， 你 必 须 找 到 一 个 你 自 己 的 优 势 ， 这 个 优 势 足 以 说 服 临 床 医 生 和 药 监 部 门 ， 就 小 胖 个 人 体 会 而 言 ， 这 是 你 设 计 非 劣 效 试 验 的 理 论 基 础 和 前 提 。 让 我 们 结 合 几 个 实 例 ， 来 看 一 下 非 劣 效 试 验 设 计 时 这 方 面 的 考 虑 ： 1 更 便 宜 ： Righini M, Le Gal G, Aujesky D, et al. Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or combined with venous ultrasonography of the leg: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008; 371: 1343-1352 这 是 一 项 比 较 多 层 CT 或 多 层 CT 联 合 静 脉 超 声 诊 断 肺 动 脉 栓 塞 的 研 究 。 在 研 究 设 计 时 ， 研 究 者 参 考 了 以 往 的 一 些 相 关 研 究 发 现 多 层 CT 作 为 一 种 单 独 诊 断 的 方 法 是 安 全 有 效 的 ， 而 在 多 层 CT 的 基 础 上 联 合 静 脉 超 声 的 附 加 价 值 不 大 。 如 果 能 证 明 单 独 的 多 层 CT 不 差 于 多 层 CT 联 合 静 脉 超 声 ， 那 么 病 人 就 会 因 为 省 略 掉 静 脉 超 声 而 大 大 节 省 成 本 以 及 时 间 。 因 此 ， 研 究 者 设 计 了 此 项 非 劣 效 研 究 。 2 更 少 的 侵 害 ： Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2050-9 这 是 一 项 比 较 腹 腔 镜 辅 助 和 开 放 性 结 肠 切 除 术 的 研 究 。 众 所 周 知 ， 相 比 于 开 放 性 手 术 ， 腹 腔 镜 辅 助 手 术 对 人 体 的 侵 入 性 更 小 ， 作 为 一 种 新 的 治 疗 方 法 ， 如 果 疗 效 上 相 当 ， 这 种 侵 入 性 更 小 的 优 势 足 以 使 得 腹 腔 镜 辅 助 手 术 可 以 作 为 开 放 性 手 术 的 一 种 替 代 选 择 。 正 是 基 于 此 考 虑 ， 研 究 者 把 此 项 研 究 设 计 为 非 劣 效 研 究 。 3 更 少 的 副 作 用 ： Bingham CO III, Sebba AI, Rubin BR, et al.Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed, randomized, placebo- controlled, non-inferiority studies. Rheumatology (Oxford). 2007 Mar;46(3):496-507. 这 是 一 项 比 较 艾 托 考 昔 和 塞 来 考 昔 治 疗 骨 关 节 炎 的 研 究 。 塞 来 考 昔 是 一 种 非 甾 体 抗 炎 药 ， 可 以 作 为 一 种 止 痛 和 抗 炎 药 物 ， 但 可 能 会 导 致 严 重 的 胃 肠 道 副 作 用 。 由 于 骨 关 节 炎 病 人 一 些 潜 在 相 关 的 因 素 以 及 长 期 大 剂 量 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 ， 其 发 生 与 非 甾 体 抗 炎 药 相 关 的 胃 病 的 风 险 大 大 增 加 。 而 在 一 些 研 究 中 ， 作 为 COX-2 抑 制 剂 的 艾 托 考 昔 显 示 出 与 非 甾 体 抗 炎 药 相 似 的 疗 效 ， 但 有 较 少 的 胃 肠 道 副 作 用 。 这 种 情 况 下 ， 如 果 能 证 明 艾 托 考 昔 的 疗 效 不 差 于 塞 来 考 昔 ， 其 较 少 的 胃 肠 道 副 作 用 则 可 以 成 为 其 优 势 ， 基 于 以 上 情 况 ， 研 究 者 设 计 了 这 项 非 劣 效 研 究 。 4 使 用 更 方 便 Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999 Aug 28;354(9180):716-22. 这 是 一 项 比 较 替 奈 普 酶 和 阿 替 普 酶 治 疗 急 性 心 肌 梗 塞 的 研 究 。