出生缺陷与产前诊断ppt课件

出生缺陷与产前诊断 概 述 随着感染性和营养性疾病逐渐得到控制，近 年来出生缺陷已成为我国围产儿死亡的主要原因 ，占死因构成的 1/51/4，严重影响着我国出生 人口素质。出生缺陷已成为公共卫生问题。我国 出生缺陷总发生率高，疾病负担重。发达国家水 平： 2-3%；我国水平： 4-6%。 我国人口总数大 ，影响严重。出生缺陷干预是一个系统工程，需 要全社会参与。 出生缺陷预防措施 措施类别 效 果 一级预防 预防发生，降低出生缺陷率 二级预防 避免出生，降低部分出生缺陷率 三级预防 避免致残，降低致残率，减轻 “疾病负 担 ” 全国先天畸形顺位 1996年 2002年 n 总唇裂（ 14.5/万） 总唇裂（ 13.6/万 ） n NTD （ 13.6/万） 多指趾（ 12.6/万 ） n 多指趾（ 9.2/万） 先心（ 10.6/万） n 先天性脑积水（ 6.5/万） NTD（ 10.6/万） n 先心（ 6.2/万） 先天性脑积水（ 7.5/万） n 肢体短缩（ 5.2/万） 肢体短缩（ 6.5/万 ） 神经管缺陷 (neural tube defects, NTDs) NTDs为我国最常见、最严重的畸形之 一，也是围产儿致死、致残的一个主要原因 。我国监测资料表明， NTDs约占全部畸形 1/4。主要畸形有：无脑畸形、脊柱裂、脑 膨出三种，分别占 45%、 45%50%、 5% 。 遗传学和发病机理 一般认为是多基因病，遗传度 60%，本病的发生是遗 传和环境相互作用的结果。目前认为叶酸代谢异常是 NTDs发病主要机理。 危险因素包括：母孕期 HCG不足，高烧，吃发芽的 土豆， 缺碘、锌、维生素， 病毒感染，接触农药，服 用药物（如抗痉挛药物、维生素 A等）和母体代谢异常 （如母体叶酸缺乏、孕妇糖尿病等）。 流行病学特征 性别差异：男少于女， 1:24； 地区差异：农村发生率高于城市； 季节关系：冬春季节出生的无脑畸形多于其它季 节； 文化程度：低者高于文化程度高者。 我国 NTD存在明显地域差异，北方明显高于南 方，因此北方尤应重视 NTD的产前诊断。 诊断和预防 诊断： n 超声波诊断可靠准确。 n 可通过测定母体血清 AFP进行筛查。 n 羊水 AchE测定可将 99%以上的开放性神经缺损 诊断出来。 预防：服用叶酸可有效地预防神经管缺损的发生 。 遗传咨询 研究表明 95%病例为初发，仅有 5% 为再发。生过一胎 NTDs者再发风险为 5% ，生过二胎有缺陷者再发风险为 10%， 三胎为 1520%，故再孕前应进行遗传咨 询。 遗传咨询时注意对孕妇解释疾病发生 的原因和预防措施的重要性。 无脑畸形（ anencephaly） 是一种严重的神经管缺损，无脑儿通常 为死产或产后一周内死亡。发病率国内为 0.072%，再发风险 35%，在某一家族中 ，同样畸形可能重复出现。病因尚不清楚 。具有特殊的面部外貌，呈 “ 蛙样 ” 面容 。 产前诊断 n 早期宫内诊断有利提前终止妊娠。对有家族史者， 在妊娠 14-20w， 行超声显像检查或 /和羊膜腔穿刺 。 n 羊水和母亲血中甲胎蛋白水平明显增高。 n B超检查：颅骨穹隆缺如。 n 超声波对无脑儿检出率可高达 100%。 脊柱裂（ spina bifida） 是常见的神经系统发育畸形。这些畸 形可致肢体瘫痪、大小便失禁、脑积水、 痴呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚 。临床上绝大多数发生在脊柱背侧，常发 生在腰部或腰骶部。 分 类 n 根据膨出物内容不同可分为： 脊膜膨出 ； 脊膜脊髓膨出； 脊髓外翻。 n 脊髓外翻为严重畸形，常伴有下肢麻痹、 大小便失禁及脑积水。到目前为止，本病 常无治疗方法，绝大部分在生后一周内死 亡 。 诊 断 产前根据 B超检查，主要发现软组织和骨特 征。结合母血或羊水 AFP测定即可诊断。生后根 据临床表现，一般诊断并不困难，同时应注意检 查有无合并症 。 MRI检查：是目前对神经系统最直观的检 查，可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况。 脑膨出（ encephalocele） 以脑膜和（或）脑组织通过颅骨裂向 外膨出为特征的先天畸形，该畸形常位于 颅骨中线，枕部最常见，根据膨出内容物 分为： 脑膜膨出； 脑膜脑膨出。 病 因 神经管在胚胎第 4周时尾端未闭合， 神 经管闭合不全因素很多很复杂，除部分原 因是家族遗传性胚浆缺陷者外，多数发育 异常与胚胎时期最初的数周内孕妇受外伤 、感染、代谢性疾病、中毒和气候因素有 关。 诊断 和 治疗 诊断：产前 B超可发现颅骨旁突出团块。临床表现 及囊肿生来具有，位于正中线， CT及 MRI的检查 ，多可明确诊断。 治疗：诊断明确后，应及早手术治疗，有人主张 生后一周黄疸期过后施行手术。 n 先天性脑积水 (congenital hydrocephalus) n 我国先天性脑积水发生率较高，农村高于城 市，但城市发生率有上升趋势。 据统计，高 龄产妇的小儿发病率高。 n 产前诊断对降低发生率有一定的作用。 n 提高产前诊断仍是降低发生率的重要措施。 诊断 和 治疗 诊断：产前 B超检查有助于诊断。出生后： 头围增大超 过 35cm； 有颅内压增高症状； 检查其前囟、骨缝、 颅骨等临床表现； B超或 CT、 MRI发现脑室明显扩大； 动态监测颅内压可作出诊断。 治疗：先天性脑积水早期治疗十分重要。 总唇裂（单纯唇裂、唇裂合并腭裂） n 总唇裂发生率较高，发生率没有明显的下降或上 升趋势。城乡没有明显差异。 n 产前诊断对降低发生率的作用有限，但可以通过 规范超声技术，提高产前诊断水平。 n 重点应放在一级干预措施和三级干预措施，如小 剂量叶酸、吸烟干预、遗传咨询干预等。 唇裂（ cleft lip） 为多基因遗传病，遗传度为 76%，有 家庭聚集性，男多于女。其他如营养、病 毒感染、内分泌紊乱及药物亦为发病因素 。 诊断 和 治疗 诊断：产前超声波可以将大多数的唇裂诊 断出来。 治疗：手术修复是根本的治疗方法，同时 要对病人进行喂养、语言、听力的训练和 牙齿、颅面及整形等处理 。 唇裂合并腭裂 属多基因性疾病，与唇腭裂发生有关的环境因素包 括孕妇糖尿病、孕妇抗癫痫药物或叶酸拮抗剂（如乙内 酰脲、三甲双酮、白血宁等）和酒精等影响，正常情况 下唇在胚胎 45天左右形成，若唇发生关闭缺陷，常会向 腭部延伸而导致腭裂发生。因此，早孕期是唇腭裂发生 的易感期。 诊断 和 治疗 诊断：唇裂大多数超声波可以诊断出来，腭裂较 难。出生后肉眼可诊断，但要排除综合征或染色 体病引起的唇腭裂， 1015%唇腭裂可以合并其 他先天性器官畸形。 治疗： 手术修复是根本的治疗方法，同时要对病 人进行喂养、语言、听力的训练和牙齿、颅面及 整形等处理。 腹 裂 （ gastrochisis） 是脐旁部分腹壁构成成分缺损而致内脏 脱出。男婴较女婴多，比例为 2:1，约半数 发生在早产儿。发病机理尚未清楚。大多 数为多基因性疾病。年轻孕妇多见， 30岁 以上孕妇少见。 诊断 和 治疗 诊断： 超声波检查简单正确，可以把几乎 所有的病例诊断出来。 母体血清 AFP升高作 为筛查阳性结果，但要做 AchE检测与神经 管缺损鉴别。 治疗： 腹裂一经确诊，应尽早手术。 遗传咨询 ： 腹裂再发风险低 (1%以下 )。 脐膨出（ omphalocele） 是较少见的先天性腹壁发育不全，在脐带 周围发生皮肤缺损，致使腹膜及内脏一起膨出体 外，多数有完整囊膜。产前 B超检查和羊水甲胎蛋 白升高可助诊断。先天性脐膨出的病儿就诊较早 ，不论膨出大小都应尽早手术。 21三体综合征 21三体综合征是产前遗传诊断中最常 见的疾病，又是最常见的非整倍体染色体 异常。新生儿发病率 1/600，受精卵 1/150 。 遗传学和发病机理 病因是人体细胞的基因组额外多出了一条 21号染色体，机理则是基因组异常的剂量效应（ dosage effect）。 21-三体综合征遗传方式呈显性 。单纯型是最常见的一种核型，占 92.5%。生殖 细胞成熟分裂不分离是单纯 21三体发生的主要机 理。 风险 率 与孕妇年龄的关系 孕妇年龄与 21三体综合征发生的关系已被肯 定。 21三体综合征胎儿风险 率 随孕妇年龄的增加 而升高，这种变化在孕妇超过 35岁后更为明显。 n 当孕妇小于 30岁时，风险率 1/10001/1500 n 当孕妇年龄 35岁时，风险率 1/380 n 当孕妇年龄 40岁时，风险率 1/100 n 当孕妇年龄 45岁时，风险率 1/25 产前诊断 （ 1）母体血清生化标志筛查 21-三体 AFP和 uE3值均降低（一般分别低 于 0.6MoM和 0.55MoM）， 而 hcG明显升高（一 般为 2.0MoM以上）即所谓 “两低一高 ”其中以后 者的敏感性最大。目前大多数产前诊断中心都 以风险率为 1:270作为分界值 (cutoff)未决定筛 查结果的 “阳性 ”与 “阴性 ”。必须建议筛查阳性 者进行产前胎儿染色体核型分析 。 （ 2） B型超声波监测 也是一种筛查手段。 第一妊娠期 ： 颈背水肿（颈背透明物 NT ） NT厚度的增大与 21三体综合征有密切关系 在孕早期将超声波颈背透明物监测与母体 血清生化指标相结合进行筛查，可使 21三体 综合征检出率提高到 90%。 （ 3）胎儿细胞染色体核型分析 包括羊水细胞培养和绒毛细胞培养 两种方法。 （ 4）分子遗传诊断方法 目前在 21三体综合征产前诊断中应 用较多的是荧光原位杂交（ FISH方法） 。 临床诊断 根据特殊面容、肌张力低下、智力低 下以及先天畸形（如心脏病）等典型临床 表现，可初步诊断。 确诊需作染色体核型分析。采用外周 血培养法。 预 防 产前诊断，创造条件对 35岁以下的孕妇进 行母体血清生化标志和超声波筛查。凡是阳性 结果者应作诊断性的染色体检查。 胎儿染色体核型分析指征： 分娩时年龄 在 35岁以上的孕妇； 已生育过 21三体患儿者 ； 父母某一方是累及染色体罗伯逊易位或其 他平衡易位携带者； 父母某一方是 21号染色 体镶嵌体者； 筛查阳性者。 遗传咨询 向病人及其家属解释 21三体综合征的 表现型和在不同年龄组的发病率，解释筛 查和产前诊断方法及其局限性，以及由此 可能产生的后果或风险，提供确诊后的遗 传咨询，明确各类基因型的再发风险率。 先天性微生物感染性疾病 可造成先天畸形的微生物主要包括弓形体 、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒和其 他如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感 染可致先天畸形、宫内发育迟缓、智力低下， 晚期感染可在出生后急性发病，或造成远期影 响。 人巨细胞病毒感染（ HCMV） n 我国产妇阳性率达 72.6%98.7%（有抗体 IgG存在 ），但可有复发感染，不能保护胎儿。妊娠早期母 亲感染可产生病毒血症，经胎盘传给胎儿， 40%50%胎儿可被感染，危害较大。 n 一般将出生后 12周内分离到 HCMV的婴儿或脐血 CMV-IgG、 IgM阳性的婴儿定为先天性 HCMV感染。 n 绝大多数出生时呈无症状性先天性 CMV感染，但出 生两年后逐渐出现症状，如神经性耳聋、小头畸形 、运动障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎、牙齿发 育等各种出生缺陷。 常用诊断方法 n 血清学检查为主要检查手段 。 CMV IgG阳性 表明有过 CMV感染， CMV IgG由阴性转阳性增 加 4倍，或有 IgM抗体存在，提示有活动性 CMV感染。 n 胎儿或新生儿体内的 IgM抗体不是从母体获得 ，因而胎儿或新生儿的 IgM抗体测定应该是诊 断先天性巨细胞病毒感染最实用和有效的血 清学方法。但脐血 IgM阳性率在先天性感染的 患儿仅为 76%。 产前诊断 n 孕妇在早期作 CMV-IgM及 CMV-DNA检测（ PCR方法 ），阳性表示活动性感染，应行产前诊断。 n 在孕 18-26w时在 B超引导下经皮脐静脉穿刺取胎儿 血行 PCR及 ELISA检测，若 CMV-DNA、 CMV-IgM均 阳性则 CMV宫内感染的诊断较明确。 n 孕早期孕妇有活动性 CMV感染的症状或 CMV-IgM阳 性，确定孕妇有 CMV感染，应尽早向孕妇讲清利害 ，必要时终止妊娠。 n 定期进行胎儿超声波检查有助于 CMV致先天性缺陷 的产前诊断。 弓形体感染 （ toxoplasma） n 家畜，特别是感染弓形体的猫对本病传播有重要意义 。 n 先天性感染常为多器官组织受累，并伴有中枢神经系 统损害，可致畸形和死亡，存活者常有严重后遗症。 n 产前诊断方法 ： 脐血特异性 IgM-ELISA 。 妊娠期血 清 IgM阳性，可确诊原发急性感染。如脐血检出特异 性 IgM， 则示新生儿已发生宫内感染。 定期 进 行胎 儿超声波 检查 。 胎儿羊水 动 物接种。 聚合 酶 链 反 应检测 弓形体。 n 妊娠早期诊断急性弓形体感染，应考虑人工流产。对 血清抗体反应阳性而无明显临床症状者在孕早、中期 应作产前诊断，若胎儿有宫内感染应终止妊娠。若患 者不愿终止妊娠，应给螺旋霉素和乙胺嘧啶治疗。 风疹病毒感染 （ rubella） n 孕妇受染时，孕龄是决定胎儿感染与否的重要因素。孕早期胎 儿感染率 50%（ 4-8w为 80%， 13-14w为 54%），致畸率 50% 。 n 妊娠早期感染：流产、死胎、多发畸形 (心、眼、耳三联症 )。 n 心脏畸形率 67%-85%，以动脉导管未闭最多见； n 眼损害占 45%-75%，以白内障为特征性改变； n 耳聋占 84%，多为双侧。 附： 神经系统损害小头畸形常 见 n 孕