吩噻嗪类抗精神病药物的分析PPT课件

1、. 1、吩噻嗪类抗精神病药物分析，第11章，2、吩噻嗪类(噻蒽类)药物可以阻断多巴胺受体，在清醒状态下控制幻觉和妄想等症状，主要用于治疗型精神分裂症，是抗精神病药。 抗精神病药也称为抗精神分裂症药或神经安定药。 抗精神病药物中还包括噻吨类(硫蒽类、Thioxanthenes )、丁苯类(Butyrophenones )及其他类。3、第一节基本结构和主要性质，一、基本结构，吩噻嗪类药物的基本结构：母核上的2位和10位被不同的基团取代，得到了一系列吩噻嗪类抗精神病药。 临床上经常使用本药的盐酸盐。 2位r是电负性大的基团，例如h、Cl、CF3、SCH3； 10位的r是二甲基氨基、哌嗪、哌啶等碱性侧

2、链的诱导基。4、5、盐酸氟辣椒素、盐酸三氟嗪、辣椒素、癸氟辣椒素、6、二、主要理化性质、1、弱碱性硫并蒽母核的氮原子碱性极弱的10位取代脂肪族氨基、哌嗪2、易氧化噻并蒽母核具有还原性，易被H2SO4、HNO3、H2O2、FeCl3等氧化剂氧化，产物呈不同颜色，可用于鉴别和含量测定。 本类药物照射光线易氧化变色，应避光保存。 与、7、3、金属离子配合显色，噻并蒽母核二价硫可与残奥离子配合生成有色化合物，可用于鉴别和含量测定。 氧化物亚砜和砜没有这个反应。8、4、紫外光吸收特性、紫外特征吸收主要来自噻并蒽母核三环系统，一般具有三个峰。 即，在204209nm(205nm附近)、250265nm(2

3、54nm附近)、300325nm(300nm附近)中最强的峰值大多为254nm。 2位取代基(r )不同时，吸收峰位移。 本种药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。9、5、红外吸收特性、吩噻嗪类药物的红外吸收图像指纹特征因取代基而异，可用于鉴别。图11-1A盐酸氯丙嗪的红外吸收图像，10，第二节鉴别试验，吩噻嗪类药物可按其性质鉴别：化学法光谱法其他方法各国药典一般选择两种不同原理的分析方法组合一组鉴别试验，收载吩噻嗪类药物、11、盐酸异丙嗪片(ChP2010 )、氧化显色反应、氯化物鉴别反应、薄层色谱(TLC )或高效液相色谱(HPLC )、萃取后红外分光光度法(IR )、盐酸氯丙嗪()

4、辣椒素(EP7)、熔点测定、红外分光光度法通过测定氧化显色反应、红外分光光度法(IR )、氯化物鉴别反应产物的熔点，可以鉴别本类药物及其制剂。 【实施例11-1】、盐酸氯丙嗪鉴别(JP15 )、取本品约0.1g，加入水20ml溶解后，加入稀盐酸3滴和三硝基酚试验液10ml，静置5小时，生成沉淀，进行过滤。 用沉淀水洗涤后，用少量丙酮再结晶，用105干燥1小时，熔点为175179。14、(2)氧化发色反应、噻并蒽母核的氧化发色反应在国内外药典中用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。 反应的显色因药物的取代基和氧化剂而异，常用氧化剂：硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试验液。 与.15、16、(3)残奥镭离

5、子配合使之显色反应，与噻并蒽母核和残奥镭离子配合使之显色的反应被ChP2010用于吩噻嗪类药物和其制剂的鉴别。 该反应不受氧化物亚砜和砜的干扰，特异性强。、17、(4)含卤取代基的反应、1、火焰颜色反应、【实施例11-8】、辣椒素(JP15 )、卤化物的火焰颜色反应：在1.5cm5cm的铜网(网眼0.25mm无色火焰中对铜网进行激烈加热，冷却至火焰不显示绿色或蓝色反复进行数次该操作，使铜网表面完全被氧化铜复盖。 除另有规定外，将约1mg的供试品放在铜网上点火燃烧。 该操作重复3次后，在无色火焰中检查铜网。 本产品的火焰呈绿色，18、2、显色反应、吩噻嗪类药物的2位含氟取代基，将通过有机破坏共价

6、键合的氟元素分解为氟化物，在酸性条件下与茜素锆试验液反应而显色，用于本药物和其制剂的鉴别。 取出氟辣椒素ChP(2010 )、本品15 20mg，分别混合碳酸钠和碳酸钾约0.1g，在600下烧1520分钟，放冷，加入水2ml使其溶解，加入盐酸溶液(.19、20、(实施例11-9 ) 、鉴别反应、与硝酸银的沉淀反应、与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应、注意点：通过与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时，噻并蒽母核具有还原性，因此稀硝酸的添加会使吩噻嗪系药物发生氧化显色反应。 在供试品溶液中加入氨试验液使其成为碱性，使苯噻嗪系药剂析出，过滤沉淀，可以提取滤液进行试验。 鉴别二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应：噻并

7、蒽母核和氯离子一起被氧化，正反是由于具有挥发性的氧化物氯气(用水润湿的碘化钾淀粉试验纸呈蓝色)，因此吩噻嗪系药剂的存在是氯化物的、22，2，分光法、(一)红外分光光度法、ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度法(IR )鉴别。 本类药物制剂可采用萃取后红外分光光度法(IR )鉴别。23、(二)紫外分光光度法、【实施例11-16】盐酸氯丙嗪鉴别(ChP2010 )、取出本品，加入盐酸溶液(91000 )，制成每1ml含有5g的溶液，254nm、ChP2010和EP7通过紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪其最大吸收无法作为鉴别的依据，而且在波长306nm处的吸光度和吸收系数低，也无法作为鉴

8、别的依据。24，3、色谱、(一)薄层色谱、USP32-NF27和EP7采用薄层色谱(TLC )鉴别吩噻嗪类药物及其制剂，用药物对照制备对照品溶液。25、(二)高效液相色谱，ChP2010采用高效液相色谱(HPLC )鉴别盐酸氟辣椒素及其制剂，用药物对照制备对照品溶液。 四、其他方法吩噻嗪类药物也可以通过熔点测定进行鉴别。 【实施例11-22】、EP7辣椒素鉴别法：用毛细管法测定，本品的熔点为96100。26、第三节有关物质检验、吩噻嗪类药物有关物质主要是残留原料和中间产物、副产物、药物的氧化产物、检验方法、高效液相色谱(HPLC )、薄层色谱(TLC )、2 .有关物质及其号码、残留中间生成物

9、：29、储存错误或储存时间过长而产生的有关物质：30、(2)有关物质检验方法、1、盐酸氯丙嗪的有关物质检验、【例11】。 流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(5050 )，检测波长： 254nm， 31，判定标准：如果供试品溶液的色谱中存在杂质峰，则各个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积()、32、【实施例11-24】 EP7检查法、检查方法： HPLC杂质对照品法、色谱条件、柱： C8(0.25m4.0mm，5m )、流动相：硫代二乙二醇a ()、b ()、C(3-(10H-吩噻嗪) 用N-二甲基-1-丙胺(丙烯)、d ()、e对照d溶液进行试验时，杂质d的峰与氯丙烯的峰的分离度

10、必须在2.0以上。 在供试品溶液中，杂质a的峰面积为对照溶液(c )的峰面积(0.1% )； 杂质b、c、d各峰面积均为对照溶液(b )的主峰面积的0.6倍(0.3% )； 杂质e的峰面积为对照溶液(d )的对应峰面积(0.1% )； 其他各杂质峰面积为对照溶液(b )的主峰面积的0.2倍(0.1% )； 各杂质峰面积之和是对照溶液(b )的主峰面积的2倍(1.0% )； 不足对照溶液(b )主峰面积的0.1倍的杂质峰面积可以忽略(0.05% )。 规定了、34、EP7检验法的特点：各杂质峰与主峰的相对保持时间。 用主成分自对照法控制杂质B(0.3% )、杂质C(0.3% )、杂质D(0.3%

11、 )、其他杂质(0.1% )、杂质总量(1.0% )、可忽略的杂质(0.05% )，制备溶液时，称量和称量的精度要求因溶液及其溶质的用途而异。35、【实施例11-25】其他烷基化吩噻嗪系化合物的检查(USP32-NF27 )、检查方法： TLC高低浓度法、TLC条件、固定相：硅胶薄层板、展开剂：新鲜制备的、36、2、盐酸氯丙嗪(糖衣)片的有关物质检查说明ChP 2010检查法、检查方法：HPLC高低浓度比较法、判断标准：供试品溶液的色谱图采用有杂质峰的过滤法排除片剂辅料的干扰，取消杂质总量的控制，在一定程度上削弱控制。37、3、盐酸氯丙嗪注射液有关物质检测【实施例11-27】、ChP2010检

12、测法、检测方法：HPLC高低浓度比较法、判断标准：供试溶液的色谱图中若有杂质峰，则大于对照溶液主峰面积的其他单一杂质峰面积为对照溶液的说明：与盐酸氯丙嗪片的有关物质检测相比，一种杂质可以超过0.5%，但应小于5%，一种杂质的控制有所减弱。38、【例11-28】氯丙砜限量检测(USP32-NF27 )、检测方法：TLC法、判断标准：TLC条件、固定相：硅胶薄板、展示、39、二、辣椒素及其制剂有关物质检测、(一)合成途径和有关物质【例11-29】，辣椒素相关的物质检查洗脱方式：梯度洗脱，检测波长： 254nm，系统适应性试验：辣椒素峰保持时间约为27分钟，相对保持时间约为0.73，与分解杂质峰的分

13、离度必须大于7.0。41、判断标准：供试溶液的色谱图中若有杂质峰，则各个杂质峰面积必须大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5% )，各杂质峰面积之和必须大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0% )在供试品溶液的色谱中，低于对照溶液的主峰面积的0.01倍的色谱峰可以忽略，氧化还原反应速度慢，因此溶液需要放置1.5小时的辣椒素和分解生成物的分离度达到了7.0。42、【实施例11-30】、辣椒素(糖衣或薄膜衣)片的有关物质检查(ChP2010 )、检查方法：HPLC高低浓度比较法、判断标准：供试品溶液的色谱图中有杂质峰，各杂质的峰面积之和是对照溶液的主峰面积的3倍(3.0% ) 供试品溶液的色谱图中，不

14、足对照溶液主峰面积的0.05倍的色谱峰可以忽略。 样品处理中采用离心法和过滤法排除对片剂亚材料检验的干扰， 43、第四节含量测定、一、酸碱滴定法、(一)非水溶液滴定法、【实施例11-31】、盐酸氯丙嗪的含量测定、本品约每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L ) (ChP2010、USP32-NF27和JP15 )、44、溶剂：冰醋酸和醋酸酐的混合溶液、醋酸酐解离生成的醋酸乙酰离子CH3CO (CH3CO)2O从醋酸解离生成的醋酸质子hch330滴下剂：高氯酸滴定液(指示终点方法：电位法、指示电极：玻璃电极、参比电极：饱和氯甲基电极(玻璃管内内置氯化钾的饱和无水甲醇溶液)、空白试验：一定程度校正的10，用下式校正：式中：0.0011