类风湿关节炎诊断与治疗的变迁

1、今非昔比：类风湿关节炎诊断与治疗的变迁,福建医科大学附属武警医院风湿免疫科 李忆农,类风湿关节炎(RA)是一种病因不明、以慢性对称性进行性多关节炎为主要表现的自身免疫病。,我国患病率约0.32 %0.36 %。如未早期规范诊疗,极易导致残疾并带来莫大的经济负担。（福建省3800万人口10万RA大军）,减少致残的关键是早期诊断和强化治疗。 为此，近10年来， 诊断标准和诊断手段不断更新 治疗理念和治疗技术巨大发展,一、类风湿关节炎诊断的变迁,诊断新标准 X线权重增加、 CCP抗体引入 炎症反应物引入 晨僵、类风湿结节退出 诊断新手段 MRI 超声,1987年修订的类风关诊断标准,1、晨僵: 至少

2、1小时 (6周) 2、多关节炎: 14个关节区中3个同时肿胀或积液(6周) 3、手关节炎: 腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀(6周) 4、对称性关节炎(6周) 5、皮下结节 6、X线: 手和腕关节的X线改变 7、类风湿因子: 类风湿因子阳性(该滴度在正常人的阳性率 5%) 具备4条或4条以上，即可诊断类风湿关节炎,EULAR/ACR2009标准,没有原因的关节炎=1 常规X线检查有典型RA侵蚀 即可诊断RA 常规X线检查没有有典型RA侵蚀 进行RA评估系统,6分或以上 肯定RA诊断,ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准,2010 ACR/EULAR RA分类流程图,关节肿胀1个,类风

3、湿关节炎,应用RA分类标准,目前不能分类为RA,常规X线检查有典型RA侵蚀,可用其他病解释,目前不能分类为RA,否,是,否,否,是,是,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提 常规X线检查有典型RA侵蚀直接诊断RA 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件,尽管60 %80%的类风湿关节炎患者有高水平类风湿因子,但类风湿因子阳性还见于慢性感染、其他结缔组织病及正常老年人。 因此，不能凭类风湿因子阳性就诊断类风湿关节炎。,随着研究的不断深入,1998 年又发现了抗聚纤蛋白蛋白识别的抗原决定簇是含瓜氨酸

4、的肽序列 并由此发现了类风湿关节炎的高度特异性自身抗体,即抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP抗体) 。,2000 年以后,国内已开展了抗CCP抗体的检测工作,并证实了该抗体对类风湿关节炎 尤其对早期类风湿关节炎 的诊断具有很高的敏感性和特异性,且与病情严重性以及骨破坏相关。 福清林星主任是我省最早关注、研究和将CCP抗体应用于临床的医生,核磁共振显像 核磁共振显像有无创性、可获得任意断面图像等优点。 由于类风湿关节炎的滑膜炎严重程度与骨侵蚀的发生密切相关,而MRI可对类风湿关节炎关节滑膜炎的程度进行量化,MRI能在类风湿关节炎发病4个月内检测出滑膜炎及骨侵蚀改变,因而可更精确的对类风湿关节炎进行评估

5、,并制定出合适的治疗方案。,关节B 型超声,膝关节B 型超声作为一种无创伤的、简便易行的检查手段,若与其他方法相结合,将有助于类风湿关节炎的早期诊断。,二、类风湿关节炎治疗的变迁,治疗新理念 目标治疗 分层治疗 治疗新手段 新的DMARDS的加入 生物DMARDS的兴起 新的非药物治疗手段,类风湿关节炎治疗的目标,类风湿关节炎的治疗目标是防止关节破坏、保护关节功能、最大限度提高患者生活质量，因此，抓住治疗时机很重要。,1996年,2002年,HCQ SSZ MTX Aza D-pen Gold,HCQ SSZ MTX Aza D-pen Gold Leflumomide Etanercept

6、Infliximab Minocyline Cyclosporine Immunoadsorption,Arthritis Rheum 2002,46: 328-346; 2008, 59:762-784,改善病情药物（DMARD） ACR的RA治疗指南/推荐的比较,2008年,HCQ SSZ MTX LEF Minocycline Biologics Abatacept Adalimumab Etanercept Infliximab Rituximab,若干新的DMARDS,中国传统特色帕夫林 中国率先上市艾拉莫德 南美芦荟提取物双醋瑞茵,-D-Glucopyranoside,5,6-(b

7、enzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)-,芍药苷结构式,天然成分清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷，苯甲酰芍药苷等5种单体组成。,帕夫林作用于源头的风湿免疫性疾病的基础用药,国家西药II类新药,-帕夫林,白芍总苷作用机制抑制抗原递呈,作用于免疫应答上游，抑制抗原递呈，从而降低淋巴细胞的过度增殖分化,TGP抑制DC成熟的模型示意图,1 Z. Zhou et al. Inter

8、national Immunopharma cology 14 (2012) 275282,TGP抑制DC成熟，进而抑制免疫介导的炎症,Z. Zhou et al. International Immunopharmacology 14 (2012) 275282,Ying et al. Arch Med Sci 2011; 7, 4: 604-612,白芍总苷保肝作用,TGP能抑制CCl4诱导肝损伤大鼠ALT升高,TGP抑制TNF-,iNOS上升； 使HO-1的表达进一步升高。,白芍总苷能保护CCl4诱导的氧化损伤，机制可能是通过增加HO-1的表达和抑制促炎因子的表达。,TGP组BMD值明显

9、高于AIA组,TGP能抑制抗原诱导关节炎（AIA）关节旁骨质疏松和防止软骨下骨质破坏的发生,Wei et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2013, 13:186,TGP通过抑制RANKL的表达，改变RANKL/OPG（核因子kB活化因子受体配体/护骨素 ）比值，从而抑制关节旁骨质疏松。,TGP组RANKL/OPG比值低于AIA组,白芍总苷风湿疾病动物模型研究关节炎,TGP与MTX联合应用能较好地缓解JIA患者的关节症状, 缩短患者症状改善的时间,TGP可应用于特殊人群：JIA,曹兰芳，赵瑜，顾越英，等. 中华风湿病学杂志，2006

10、年2月第10卷第2期.,TGP治疗UA疗效与MTX相当,24周后两组疗效比较,备注：两组均口服醋氯芬酸肠溶片100mg, bid,TGP较MTX不良反应少,李燕，于学军，胡俊平，等. 现代预防医学，2012年第39卷第3期,TGP早期应用延缓病程进展,联用TGP治疗活动期RA，提高疗效,治疗12周后ACR缓解率,王妤，李军霞，李小峰. 中国医疗前言，2011年10月第6卷第19期.,活动期联合用药，协同增效,TGP可以降低MTX联合LEF治疗中重度RA所致的肝功能异常的发生率，同时降低肝损程度,肝损程度（ULN）,24周两组肝功异常发生率,Z. Chen et al. Internationa

11、l Immunopharmacology . 2013,15:474477. 李志军,徐亮，李向培，等. 中华风湿病学杂志,2013年3月第17卷第3期.,发生率从34.83%降到9.52%,肝损程度明显降低,活动期联合用药，降低肝损,1 独特的作用机制：帕夫林作用于抗原递呈阶段。 2 应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、 3 应用于风湿疾病的不同时期： 早 期 活动期 维持期 应用于风湿疾病的不同人群： 儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-作用于源头的风湿免疫性疾病的基础用药,1,2,3,4,IL-1抑制剂双醋瑞茵双醋瑞因,抑制细胞因子：IL-1、IL-6和 TNF- Pellet

12、ier JM et al, J Rheum1998；25：753-62 抑制NO和iNOS的过度合成 Pelletier JP, et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7 抑制金属蛋白酶MMP Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63 促合成因子(TGF- )增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-67,安必丁治疗骨关节炎的meta分析,A Meta-analysis of Controlled Cl

13、inical Studies With Diacerein in the Treatment of Osteoarthritis,Burkhard F. Leeb,双醋瑞因,艾拉莫德治疗RA的作用机制： 免疫调节作用： 抑制NF-B的表达 抑制炎症因子的产生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白 独特的骨保护作用： 促进成骨细胞分化:目前发现的唯一促进成骨细胞分化的DMARD 抑制破骨细胞生成 抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保护关节软骨,艾拉莫德结构式,艾拉莫德治疗RA机制及其独特性,免疫调节作用： 抑制NF-B的活性 抑制炎症因子的产生

14、：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白 独特的骨保护作用： 抑制破骨细胞生成、抑制RANKL通路 抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保护关节软骨 促进成骨细胞分化:目前发现的唯一促进成骨细胞分化的DMARD,艾得辛不同于其他DAMRD 在FLS中，艾拉莫德选择抑制IL-17信号，而MTX则选择抑制IFN-信号； 对于淋巴细胞，艾拉莫德主要抑制B细胞，而MTX主要抑制T细胞； 对于骨细胞，二者均抑制破骨细胞（艾拉莫德不抑制破骨细胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促进成骨细胞分化，MTX则无此作用,新的治疗药物 -生物制剂（生物DMARD）的诞

15、生,目前用于类风湿关节炎的生物制剂包括: (1) TNF 抑制剂:如人/ 鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体（类克）、TNF 受体与IgG-Fc区的融合蛋白和（益赛普），人抗TNF的单克隆抗体（阿达木单抗）; (2) 白介素6受体拮抗剂(雅美罗）; (3) 抗 B 细胞的CD20 单抗: 利妥昔（美罗华）。,肿瘤坏死因子导致残疾的罪魁祸首,类风湿关节炎患者关节内有大量肿瘤坏死因子存在 研究证实肿瘤坏死因子是导致残疾的罪魁祸首 类风湿关节炎患者的关节，由于人体过多的分泌一种小分子物质肿瘤坏死因子，导致关节出现炎症，关节液的分泌增多，引起关节疼痛、肿胀、僵硬。随着时间的延长，炎症进一步破坏关节软骨和关节骨

16、质，引起关节骨质严重流失和损毁，最终出现关节畸形，导致残疾,Medical Affairs,肿瘤坏死因子导致残疾的罪魁祸首,益赛普（etanercept）,通用名：注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 依那西普（国外通用名） 结构：II型TNF受体P75的细胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白 100%人源TNF受体-抗体融合蛋白,益赛普竞争性地结合TNF，阻断免疫细胞的信号传递， 从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程。,益赛普作用机理,益赛普迅速控制RA炎症,益赛普25mg x2/周，迅速控制炎症,胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668

17、,益赛普迅速改善RA患者功能,休息痛,握力,肿胀 关节数,晨僵,压痛 关节数,指标改善百分比,胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,类克 TNF-a特异性单克隆抗体,临床数据显示，类克在大多数成年患者身上不仅能够有效的控制关节发炎，缓解疼痛、肿胀等症状，同时能够有效的预防骨质破坏，防止残疾,使用类克，防止残疾！,类克的优势,迅速缓解症状 改善活动能力 防止残疾发生 个体化治疗 使用简易方便 安全可信赖,雅美罗 的作用机制,雅美罗（托珠单抗） 全球首个拮抗IL-6受体的人源化单克隆抗体 研发者 由罗氏制药 与日本中外制药株式会社 (Chugai) 共同研发

18、,雅美罗在类风湿关节炎治疗中的作用,大量临床研究结果证明，雅美罗 为DMARD疗效不佳的中重度活动性RA患者带来显著临床获益,全面缓解关节炎症 快速显著改善临床症状体征1 抑制影像学进展2 改善身体机能3,4 强效改善系统表现 急性期反应物恢复正常水平4,5 显著升高血红蛋白水平4,5,6 改善长期生活质量5,6,雅美罗,关节肿胀和压痛 腱鞘炎/滑囊炎 骨及软骨破坏 关节畸形 运动范围受限等,关节炎症,系统性表现,乏力 贫血 骨质疏松 心血管疾病风险增加 恶性肿瘤风险增加,Yazici Y et. al, Ann Rheum Dis 2012;71:198205 Fleischmann RM

19、et. al, J Rheumatol 2013;40:11326; Smolen JS, et al. Lancet 2008; 371:987997 Genovese MC, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:29682980. Nishimoto N et. al, Ann Rheum Dis 2009;68:15801584 Nishimoto N et. al, Mod Rheumatol 2010;20:222232 .,新的治疗手段：免疫净化治疗,免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置换等免疫净化治疗对危重和难治性类风湿关节炎具有较肯定疗效 这一系列方法可用于正规治疗无效且血清中有高滴度自身抗体的类风湿关节炎患者, 必须与病情改善药联合应用才能有利于疾病的长期缓解。,新的治疗手段：外周血干细胞移植,大剂量化疗和外周血干细胞移植在国内已开始用于难治性类风湿关节炎治疗。,类风湿关节炎新的理念：机会