第三章 镇痛药和镇咳祛痰药.ppt

1、第三章 镇痛药和镇咳祛痰药 Analgesics, Antitussive and Expectorant Agents作用于中枢神经系统，一般用于创伤、烧伤等锐痛，副作用较严重：成瘾、耐受性、呼吸抑制等,作用机制：作用阿片受体，抑制痛觉中枢 （不同非甾体抗炎药） 天然植物的吗啡 :五元稠环结构，最早使用的镇痛药，最常用的镇痛药之一,第一节 镇痛药 (Analgesics)1、吗啡及其衍生物（ Morphine and its Derivatives）,1805年Sertmer从阿片中分离阿片中分离1927年，Gulland和Robinson确定结构 1833年，用于临床 1952年，Gate

2、s 和 Tschudi完成全合成 1968年, 完成绝对构型研究 1970以后,揭示作用机理,吗啡结构,*盐酸吗啡 （麻）,结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C5, C6, C9, C13, C14)、酚羟基(氧化)，叔胺 酸碱性：两性药物 光学活性：左旋体(5个手性碳) 稳定性：酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）,氧化产物：伪(双)吗啡N-氧化吗啡，毒性增大,酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡,*盐酸吗啡,显色反应： FeCl3 显紫色 重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕色） 甲醛硫酸试液，显紫堇色（Marquis)； 钼硫酸试液反应呈紫色，

3、继变为蓝色，最后变为绿色 临床作用,2、 吗啡半合成衍生物,结构修饰：吗啡的3-，6-的羟基；7、8-双键；17-氮取代基,C3；C6,N-上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救,盐酸纳洛酮,结构：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羟基 酸碱性：水溶液酸性,盐酸纳洛酮,*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂 应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂 研究吗啡受体的重要工具药物,二、吗啡的全合成代用品（ Synthetic Analgesics）,化学结构类型： 1、苯基哌啶类：*盐酸哌替啶 (麻)、 *枸橼酸 芬太尼(麻)、 2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮 (麻) 3、吗啡烃类

4、： 酒石酸布托啡诺 4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新 5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、 盐酸曲马多,1、吗啡烃类吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子除呋喃环,酒石酸布托啡诺 结构特点：吗啡中去呋喃环（E）环、17-氮环丁甲基、14-羟基、酒石酸 溶解性：溶于水和稀酸 作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动剂）；,2、苯吗喃类,结构特点：除去C和E环，保留C环的残基 成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗啡类镇痛药激动-拮抗双重作用， -受体的激动剂， -受体弱拮抗剂,3、哌啶类 *盐酸哌替啶 (麻) 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁 结构特点

5、：保留A环（苯环）和D环（哌啶环）、甲酸乙酯 溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离 稳定性：吸潮，遇光变质、水解性小,*盐酸哌替啶,代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸结合排泄 作用特点：活性小于吗啡 ，成瘾性弱，不良反应小 ；起效快，作用时间短， 应用：分娩止痛；解痉作用,*枸橼酸芬太尼(麻),N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐； 结构特点：丙酰胺、哌啶环、苯乙基、枸橼酸盐 作用特点：镇痛较快，持续时间短； 应用,4、氨基酮类 哌啶类开环物，通式,*盐酸美沙酮 (麻) 结构特点：无哌啶环，开链，高度柔性分子，3-庚酮、手性、 理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定 光

6、学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛右旋体；临床用外消旋体 代谢：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原 应用：戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）,右丙氧芬,结构特点：氨基酮类、丙酸酯、2个手性碳 光学特点：使用右旋体；轻、中度、止痛，左丙氧芬镇咳,5、其他合成镇痛药,苯噻啶 结构特点：七元环、噻吩、哌啶 作用特点：H1受体拮抗剂，较强的抗组胺作用,盐酸布桂嗪 结构特点：哌嗪环、丁（布）酰胺 临床：各种止痛,盐酸曲马多,结构特点：3-甲氧基苯基与N，N-二甲氨基-甲基反式、手性 使用消旋体； 机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导 应用,镇痛药的构效关系,1、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以

7、和受体相应部位通过范德华引力相结合 2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合 3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合 4、芳环与一个季碳原子相连，通过季C原子与叔胺N原子之间的距离相隔两个C 5、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇痛效力,第二节、镇咳祛痰药 Antitussives and Expectorant Agents,一、镇咳药 ：中枢性和外周性镇咳药两大类 二、祛痰药：痰液稀释药和粘痰溶解药两类,中枢性镇咳药,磷酸可待因 （麻） 结构特点：吗啡类生物碱、甲氧基 肝脏代谢：8%代谢成吗啡、N-去甲可待因、去甲吗啡和氢化可待因； 可待因及代谢产物在肾脏以葡萄糖醛酸结合物排出 临床,喷妥维林,1-苯基环戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯枸橼酸盐(枸橼酸维静宁) 酸性溶液:亚铁氰化钾显黄白色结晶沉淀;重铬酸钾成黄色沉淀 作用:抑制咳嗽反射弧中枢,治疗急性咳嗽,二、祛痰药