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文档简介

1、蛋白质药物现状和未来发展趋势,1,PPT学习交流,蛋白质药物,蛋白质药物现状,蛋白质药物未来,蛋白质药物概述,2,PPT学习交流,蛋白质药物,1.1蛋白药物优势,1.2蛋白药物问题容易得病。半衰期短),3,PPT学习交流,蛋白质药,1.3蛋白质类分类,4,PPT学习交流,蛋白质药,蛋白质药概述,蛋白质药未来,蛋白质药现状,5,PPT学习交流,2.1细胞因子药物,细胞因子主要IL(。IL-11主要用于多种情况引起的血小板减少症。IL-18抗肿瘤、抗过敏、抗病毒、抗结核分枝杆菌和抗自身免疫病的临床试验。以IL-21肾细胞癌患者和恶性黑色素瘤患者为对象的I期临床试验提示IL-21在肿瘤治疗中可能是安

2、全的。IL-1/4/6临床试验主要在抗肿瘤治疗、炎症、自身免疫系统疾病等方面。2.1细胞因子药物,7,PPT学习交流,肿瘤坏死因子(TNF),TNF-单核-巨噬细胞分泌。也称为恶病质。1975年,卡斯韦尔发现了一种能引起肿瘤快速出血和坏死的物质。1996年,Eggermont用TNF-lot治疗高级软组织肉瘤患者,取得了巨大成功。在肿瘤微环境中,可以促进一定数量的TNF-肿瘤的生长和扩散,机制尚不明确。有严重的不良反应,局部治疗。TNF-激活的t淋巴细胞分泌。2.1细胞因子药物,8,PPT学习交流,IFN(干扰素),IFN-白细胞干扰素,国际公认的母细胞白血病治疗首选药物慢性粒细胞白血病治疗;

3、治疗乙型肝炎的一线药物。IFN-纤维干扰素,抑制多发性硬化症恶化的药物(IFN-1b最初被FDA批准使用)。IFN-免疫干扰素治疗慢性乙型肝炎;治疗儿童病毒性脑炎。2.1细胞因子药物,9,PPT学习交流,集落刺激因子(CSF),G-CSF粒细胞CSF,促进骨髓移植,肿瘤,白血病化学疗法后中性细胞上升M-CSF巨噬细胞CSF,Multi-CSF多集落刺激结缔组织贫血;癌性贫血。(Amgen的Epogen;约翰逊的Procrit/Eprex) SCF干细胞因子是重要的造血因子之一。LIF白血病抑制因子抑制胚胎干细胞体外分化,维持其世代和多能性。VEGF血管内皮生长因子FGF纤维细胞生长因子PDGF

4、血小板源生长因子,2.1细胞因子药物,12,PPT学习交流,体内不足会引起核酸代谢障碍,影响胸腺发育,引起免疫功能缺陷。,13,PPT学习交流,1,酶替代治疗,2,胃肠疾病治疗,3,炎症治疗,4,这是因为体内没有将苯丙氨酸转化为酪氨酸苯丙氨酸化酶。14,PPT学习交流,1,酶替代治疗,2,胃肠疾病治疗,3,炎症治疗,4,15,PPT学习交流,1,酶替代治疗,C,2.2,胃肠疾病治疗,3,炎症治疗,16,PPT学习交流,1,酶替代治疗,2,胃肠疾病治疗,3,炎症治疗,4,17,PPT学习交流,2.3抗体药物,鼠源抗体,1975年,科赫勒确立了B淋巴细胞杂交瘤技术。1986年,FDA批准了第一个单

5、项约OKT3,1984年,第一个基因工程抗体-鼠标基梅拉抗体。1989年,英国剑桥Lerner团队建立了组合抗体库技术。90年代,技术发展,人性化抗体。噬菌体展示技术,E.coli展示技术,酵母展示技术,核糖体展示技术。重组DNA和蛋白质工程学科技术。治疗性抗体第一代免疫血清(多克隆抗体)第二代杂交瘤技术准备单克隆抗体第三代基因工程抗体,人类鼠标嵌合,人性化抗体,全员抗体,18,PPT学习交流,2.3抗体药物,19,PPT学习交流,19901999,1999第二个是2006年。2009年,共有4个全人团港被FDA批准。2.3抗体药物,20,PPT学习交流,图3。临床治疗用单克隆抗体多种疾病的比

6、例,图2。19852008年进入累计临床阶段的各种单克隆抗体数量和增长趋势,2.3抗体药物,21,PPT学习交流,2.3抗体药物2.3抗体药物,24,PPT学习交流,2.3抗体药物,25,PPT学习交流,蛋白质药物未来,蛋白质药物,蛋白质药物通过无引物PCR和引物PCR组装到全长嵌合基因(嵌合库)中,然后对嵌合库执行高吞吐量或超高容量筛选。重复以上步骤,直到选择具有改进功能或新功能的突变作为下一轮DNA重组的模板,获得理想突变。,27,PPT学习交流,3.1 DNA重组技术在蛋白质药物中起了作用,血清大氧磷酶(PONs)对有机磷酸酯解毒起了重要作用,AHA rony等PONs重组的突变使有机磷

7、酸酯水解活性比野生型提高了40倍。Apt等利用重组技术重组登革热包膜抗原。在老鼠体内,它可以诱导多价T细胞和中和抗体反应,以抵抗4种登革热血清型。利用Jung等重组技术构建single-chain Fv片段4D5Flu突变库,并用两个突变His(27d)Asn和Phe(L55)Val进行筛选,热稳定性提高了约16.7KJ/mol,比大肠杆菌(大肠杆菌)表达量提高了。应用锻件群等DNA重组技术重组12茄子韧性干扰素基因获得的IFN S克隆具有较高的抗病毒活性,是目前国际生产的2型干扰素的5倍。蛋白质药物未来,28,PPT学习交流,3.2聚合物蛋白质类单分子修饰,3.2.1聚乙二醇环氧乙烷甲氧离子

8、mPEGs mPEGs mPEGs的激活mPEGs蛋白化学反应分离纯化产物鉴定,降低蛋白质类药物的免疫原性。线性、亲水、惰性的PEG和蛋白质的共价结合形成屏蔽,使外源蛋白无法识别。有效地防止蛋白质药物的去除和分解。peg的表面屏蔽效果不容易被蛋白酶分解。蛋白质经过修饰后,水合半径大大提高,不易被肾小球过滤。对改善蛋白质药物生物利用度有效。对于不溶性药物,可以大大提高可溶性,延长体内半衰期,可以有效提高蛋白质类分子的环境耐受性,从而方便生物酶技术的推广和应用。蛋白质药物未来,29,PPT学习交流,3.2聚合物蛋白质药物单分子修饰,3.2.2聚丙烯酰胺聚合物超吸水性,优秀的抗蛋白质非特异性吸附力,

9、温度敏感特性主要是蛋白质分子丙烯化,硫酸铵,四甲基二乙基胺为引发剂,双丙烯酰胺,交联剂,辣根过氧化氢酶(,蛋白质药物未来,30,PPT学习交流,3.2聚合物蛋白质类单分子修饰,3.2.3两性离子聚合物优于PEG的抗蛋白质非特异性吸附力。主要包括三种茄子主要两性离子材料:磷-铵(磷-胆碱)、磺酰-铵(磺酸甜菜碱)和羧-铵(羧酸甜菜碱)。羧-铵(羧酸甜菜碱)的应用前景尤为明显。1.甘氨酸类似物,细胞毒性低,可以调节体内的渗透压,也可以用作甲基捐赠者,有助于促进脂肪代谢。2.羧酸甜菜碱类比PEG具有更好的耐生物氧化和亲水性。3.有更多的活化基团,羧基活化能直接与蛋白质类的氨基相接触,其余的活性中间体能回到水解抗蛋白非特异性吸附状态。4.分子的两性离子、蛋白质

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