关注钙化从磷开始课件

1、关注钙化，从“磷”开始,对目前透析患者面临沉重心血管负担的思考,透析患者心血管负担为何如此沉重？ 高磷血症如何恶化患者预后？ 高磷血症如何介导心血管事件？,截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8. 2. Zuo L, et al. Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.,2012年 8类大病医保全面推开 可能会进一步加快透析患者数量增长 儿童白血病 儿童先天性心脏病 终末期肾病（尿毒症）

2、 乳腺癌 宫颈癌 重性精神病 耐多药肺结核 艾滋病机会性感染,我国透析患者数量持续大幅增长,透析患者首要死因为心血管事件,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。,基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。,磷代谢异常和血管钙化是心血管事件的重要诱因,Nitta K. Cardiol Res Pract.2011:96351,CKD5期 透析患者,心血管风险上升： 心脏重构 缺

3、血风险增加 左心室肥大 冠脉和组织钙化 . . .,血磷是透析患者心血管事件的重要影响因素,Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,一项对AURORA研究的事后分析（post hoc analysis） 利用随机生存森林模型分析主要心血管不良事件（MACE）影响因子的重要性,单变量分析发现， 与MACE风险显著正相关的因子有：年龄、糖尿病、超敏C-反应蛋白、磷； 与MACE风险显著负相关的因子有：白蛋白、 司维拉姆治疗、Kt/V，总胆固醇、甘油三酯；其它因素对MACE无显著影响。,6,学习交流PPT,1. http:/ 2. Y

4、u X, et al. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 2012,272:500-501,我国血磷控制情况不理想，超过一半的患者血磷不达标 DOPPS IN CHINA,高磷血症患病率（%）,平均值(mg/dL)= 4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5 6.2,*参考KDIGO定义的血磷4.5mg/dL，KDOQI定义的血磷为5.5mg/dL,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷每升高1mg/dL，心血管

5、死亡风险增加50%,高磷血症通过不同途径增加心血管风险,Tonelli M, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24.,磷作为始动因素诱导血管钙化是其中一个重要途径,Kendrick J, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.,血磷升高可介导血管平滑肌细胞细胞转录因子Runx2的表达，从而使血管平滑肌细胞向成骨细胞分化； 血磷升高导致血管平滑肌细胞凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化； 血磷升高同时抑制血管壁中血管平滑肌细胞向破骨细胞的分化

6、，使得血管钙化无法逆转； 血磷升高诱发骨细胞对成纤维细胞生长因子23的过表达从而导致血管钙化,血磷每上升1mg/dL，心血管钙化风险增加可达61%,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍,Block等人对127例新入透析患者进行EBCT扫描确定冠脉钙化情况，中位随访44个月。旨在探究钙化程度对患者长期生存率的影响。,Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441,CAC（冠状动脉钙化积分）：基于Agatston对冠脉钙化进行积分量

7、化，所得钙化分数反映钙化的严重程度。,对透析患者高磷血症有效管理的讨论,血磷管理的重要性 血磷管理如何实现 目前血磷管理的问题,血磷管理是CKD-MBD干预的关键,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗,1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130. 2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17

8、(3):247-288. 3. 中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,血磷管理应遵循指南3D原则,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201. 中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,过度限磷会限制蛋白摄入导致营养不良,Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006

9、Jul;48(1):37-49.,队列研究 纳入53933例MHD患者 随访2年 结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低 nPNA（nPCR） 达到1.4g/kg/d时， 生存率最好,体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,蛋白摄入受限， 即使血磷水平降低， 患者死亡率仍然较高,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患

10、者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的nPNA变化情况与长期死亡风险的关系。 体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标,传统透析无法保障充分除磷,除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡1,根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算： 正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收3900mg的磷酸盐2,3,4,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44. Am J Kidney Dis.2000 Jun;35(6 Supp

11、l 2):S1-140. Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30. Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷,KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder

12、(CKDMBD),CKD3-5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P0.0001）,Isakova T, et al.

13、 J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.,磷结合剂：首次血透后90天内使用可显著降低死亡风险达25%,除了降磷外，同时应积极关注磷结合剂对钙化的影响,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012;13:116. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483. 陈晓农等。上海医学2012年9期。改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海

14、市调查问卷分析。,*药物对设计之外的额外靶点的作用,钙剂摄入量与透析患者钙化进展显著正相关,1. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021. 2. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。 Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行

15、探讨，也发现了相似的结论,即使正常人群，服用钙剂仍会增加心肌梗死风险达26%,Bolland MJ, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040.,对6项安慰剂与钙剂对照研究进行荟萃分析（其中4篇研究了绝经后妇女），共纳入24869例健康受试者，平均随访期5.9年。结果发现，钙剂或钙剂联用维生素D显著增加心肌梗死风险（RR=1.26，P=0.005）。,“当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为 最高级别”,1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130. 2. 中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨

16、异常诊治指导。,指南指出：若出现动脉钙化，则应限制钙剂的使用,平均血钙水平正常的透析患者冠脉钙化比例高达83%,a 比例基于CAC0的患者 b 试验对象利用电子束CT进行钙化评估 c 矫正钙浓度. d 亚组分析研究中20-30岁的透析患者（N=39） e 14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度.,Russo D, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. Block GA, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.

17、Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,什么是理想的磷结合剂？1,降血磷的效力 延缓钙化进展与骨代谢紊乱 具有多效性 具有成本效益 口感好 安全性良好,1. Cozzolino M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(16):2337-53.,11项与钙剂对比的RCT研究被纳入分析 （司维拉姆 N=10， 碳酸镧 N=1),Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.,降低22%全因死亡风险,荟萃分析对11篇

18、RCT研究全因死亡结局进行分析后发现，相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）,碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积,结合磷酸盐的同时， 司维拉姆不被吸收入血，无蓄积,碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。,结合磷酸盐的同时， 部分含钙/含金属磷结合剂被吸收入血,含金属磷结合剂作用机制,司维拉姆作用机制,90天降磷效果对比：碳酸司维拉姆疗效佳,NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar

19、 2013.,NICE指南对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，用药90天内，碳酸司维拉姆降磷幅度高于碳酸钙达0.648mmol/L,碳酸司维拉姆降磷效果显著，快速起效,一项双盲，安慰剂对照，剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例受试者 ，随访8周。结果发现碳酸司维拉姆组患者血磷显著降低2.12mg/dL,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) 152-60.,碳酸司维拉姆干预8周，血磷达标率高达71%,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012;13:116. Delmez J, et a

20、l. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.,横断面研究显示，中国透析患者血磷达标率*仅为38.5%,*3.5-5.5mg/dL,79例透析患者使用司维拉姆8周，血磷达标率为71%,血磷达标率（%）,Treat to Goal研究显示司维拉姆干预有效长期维持血磷达标,1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252; 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201; 3. Data on file, Genzyme C

21、orporation.,200例维持性透析患者随机接受司维拉姆或钙剂，随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。,平均血磷(mg/dL),司维拉姆有效降磷，同时不增加钙负荷,1. Bleyer AJ, et al. Am J Kidney Dis. 1999 Apr;33(4):694-701. 2. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):641-9.,a.三期研究中醋酸钙使用量为5g/日； b.使用钙浓度2.5mEq/L(1.25mmol/L)透析液进行每周3次透析；c.每日饮食钙摄入552mg/日,RIND研究显示

22、司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,129例新透析患者随机接受司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62），并于基线、6、12和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况，随访18个月。图为18个月时与基线相比冠脉钙化评分的变化。,Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252.,冠状动脉钙化评分,200例维持性透析患者随机接受司维拉姆（N=99）或钙

23、剂（N=101），随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。,胸主动脉钙化评分,*：同一药物治疗组内，与基线相比, P0.001,司维拉姆，多效性进一步降低心血管风险,Nikolov IG, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.,炎性反应、氧化应激、脂代谢异常、血管钙化均被发现增加心血管风险； 司维拉姆的多效性可对这些因素进行改善，降低心血管风险。,司维拉姆独特机制决定其降脂获益,碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013 Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86

24、(12A):35L-40L. Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9. Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.,司维拉姆有效结合小肠中胆汁酸，减少了胆汁酸的重吸收，从而增加了胆固醇向胆汁酸的转化，同时上调LDL受体表达，使血液中的LDL-c进入肝脏，最终降低胆固醇水平,碳酸司维拉姆有效降低LDL-c水平达34%,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) 152-60.,LDL

25、胆固醇水平（mmol/L),总胆固醇水平（mmol/L),P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,碳酸司维拉姆中国三期注册研究是一项双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究，纳入205例维持性透析患者，起始剂量为800,tid，主要疗效终点为8周内血磷下降程度；次要治疗终点为8周内血脂下降程度，结果发现，接受司维拉姆的患者LDL-c和总胆固醇水平显著 下降33.%和17.1%,钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求,循证医学的初衷： 采用科学的方法确保医疗方式能带来最佳预后,司维拉姆的特性是其实现患者生存获益的基础,有效降磷,延缓钙化,多效性,生存获益,RIND二次分析司维拉姆显

26、著降低透析患者全因死亡风险达68%,Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,对RIND研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：对RIND研究中127例受试者进行中位44个月的随访,INDEPENDENT DIALYSIS研究显示司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%,Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 May 16. pii: S0272-6386(13)00688-4.,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率

27、,心血管死亡率,全因死亡率,466例新透析患者按1:1接受24个月的司维拉姆或碳酸钙治疗；随访至36个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。,司维拉姆是否具有成本效益？,司维拉姆 成本投入,成本效益,健康产出,？,刘国恩等，中国药物经济学，2011年03期。,碳酸司维拉姆显著降低住院率和住院天数,利用医疗保险和补助服务中心（CMS）的索赔资料对DCOR研究进行二次分析； 结果发现，司维拉姆的使用相比含钙磷结合剂显著缩短患者住院所需天数达11.5%，降低全因住院率达11%,St Peter WL, et al. Am J Kidney Dis.