氨基糖苷类抗生素课件.ppt

1、第四十一章氨基糖苷类抗生素 The Aminoglycosides,南方医科大学 药学院,Selman A. Waksman,aminoglycosides,链霉素 streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素kanamycin 大观霉素spectinomycin 新霉素 neomycin,庆大霉素gentamicin 小诺霉素micronomicin 阿司米星 astromicin 西索米星 sisomicin,天然来源,aminoglycosides,半合成品 阿米卡星 amikacin 地贝卡星 dibekacin 阿贝卡星 arbekacin,半合成品 奈替米星

2、netilmicin 依替米星 etilmicin 异帕米星 isepamicin,Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性,抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应,下列处方合理吗？ 某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？,Structure of aminoglycosides,I,II,III,解析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混

3、合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将-内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。,下列处方合理吗？ 某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对需氧G-杆菌作用强大 大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌谱(antibacterial spec

4、trum)： 对G+、G-球菌有一定作用 少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点： 属静止期杀菌药 对需氧菌有效， 对厌氧菌无效（天然耐药）,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点： 有浓度依赖性 有初次接触效应（first exposure effect, FEE）,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点： 有明显的抗菌后效应（postantibacterial e

5、ffect, PAE） 在碱性环境中抗菌作用增强,Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成 干扰细菌胞浆膜通透性,aminoglycosides,Target : 核糖体30亚基,细菌蛋白质合成,rRNA,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S始动复合物形成 肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻

6、止肽链的脱落和核糖体循环,细菌核糖体,真核细胞核糖体,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用 插入异常膜蛋白,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成全过程 干扰细菌胞浆膜的通透性,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶 Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶,aminog

7、lycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药 膜对药物通透性降低,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药 膜对药物通透性降低 靶位改变,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 产生钝化酶 降低膜对药物通透性 改变靶位,aminoglycosidesSummary,抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。 抗菌特点：属静止期杀菌药

8、；需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；有浓度依赖性；有FEE；有PAE；碱性环境中作用增强。 抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。 细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位 体内过程：口服不易吸收，注射用于全身感染。主要分布于细胞外液中，以原形经肾脏排泄。,aminoglycosidesside effects氨基糖苷类不良反应,1、耳毒性 包括前庭神经和耳蜗听神经损伤 避免与其他有耳毒性的药物合用，如万古霉素，强效利尿药，镇吐药、甘露醇等。 注意：经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状；定期频繁做听力仪器检查。,aminoglycosidesside effec

9、ts氨基糖苷类不良反应,2、肾毒性 诱发药源性肾衰的最常见因素 避免与其他有肾毒性的药物合用，如万古霉素，强效利尿药，顺铂、第一代头孢类等。 注意：定期进行肾功能检查；血药浓度监测,aminoglycosidesside effects氨基糖苷类不良反应,3、神经肌肉麻痹 引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。 避免合用肌肉松弛剂、全麻药等。血钙过低、重症肌无力患者禁用或慎用该类药。 注意：常被误为过敏性休克。抢救时应立即注射新斯的明和钙剂。,aminoglycosidesside effects氨基糖苷类不良反应,4、过敏反应 皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。 局部应用新霉

10、素-接触性皮炎 过敏性休克-链霉素，发生率仅次于青霉素,链霉素（Streptomycin） 最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药。【抗菌谱】： 对结核杆菌、G-杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效【耐药性】：易产生耐药性,二、主要氨基糖苷类抗生素,【临床应用】 兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用； 抗结核治疗，应与其他抗结核药联合应用； 亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎，但常被庆大霉素替代； 与四环素合用治疗布鲁菌病,【不良反应】多且重，现已少用。 耳毒性最常见（前庭损害为主） 肌毒性 过敏性休克 肾毒性,庆大霉素（Gentamycin） 为目前最常用的氨基糖

11、苷类药物，也是临床治疗革兰阴性杆菌感染的常用药物。 【抗菌谱】 G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强，对金葡菌有效，对结核杆菌无效；,【临床应用】： G-杆菌感染所致的肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎及败血症等 铜绿假单胞菌所致感染，与敏感的-内酰胺类如羧苄青霉素合用； 泌尿系手术前预防术后感染，口服用于肠道感染及术前肠道消毒； 局部用于皮肤、粘膜及五官的感染等。,【不良反应】 耳毒性，以前庭损害为主， 可逆性肾损害也多见， 偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。,卡那霉素（Kanamycin） 1、抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效；2、耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；

12、3、临床少用，可作为二线抗结核药,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那）1. 抗菌谱最广，对结核、铜绿假单胞菌均有效2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性3. 首选用于耐庆大霉素、妥布霉素等所致的肠杆菌及铜绿假单细胞菌所致的感染，亦可作为二线抗结核药与其它药物联合用于结核病的治疗4. 不良反应有耳毒性和肾毒性，耳毒性以耳蜗损害为主，较少出现肌毒性，偶见过敏反应。,妥布霉素 （Tobramycin）1. 对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强，且无交叉耐药；2. 主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染；3. 不良反应同庆大霉素，但耳毒性略低。,奈替米星 （Netilmicin）1. 对革兰

13、阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗菌作用；2. 对G+球菌的作用强于其它氨基糖苷类 3. 对多种钝化酶稳定，不易产生耐药性，与其它药物无交叉耐药； 4. 不良反应轻，耳毒性、肾毒性发生率较低，症状大多轻微可逆。,新霉素 （Neomycin）1. 耳毒性、肾毒性最大禁止全身使用，2. 仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者,大观霉素（Spectinomycin， 淋必治）1. 对淋球菌有高度抗菌活性，且对产青霉素酶的淋球菌亦敏感；2. 主要用于无并发症的淋病，如耐青霉素菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者。,思考： 氨基糖苷类和大环内酯类合用的抗菌效果？,氨基糖苷类抗生素用于治疗泌尿系感染是因为： A.对尿道感染常见致病菌敏感 B.大量原形药物由肾排出 C.使肾皮质激素分泌增加