抗精神病药物临床应用

1、抗精神病药物临床应用,抗精神病药物临床应用,美国心理健康专家莱曼教授说：“精神疾病是一种脑部疾病，病人的脑部形状和正常人不同。造成这个病的原因可能是遗传或者怀孕时出现状况，并非生活环境和养育方式造成的。”他透露，如果服用正确药量，是可以把病状复发率减少到一半，如果再加上辅导以及家人朋友的支持，复发率就可以减少到四分之一。 精神疾病和心脏病、 癌症等疾病一样，有很好的科学治疗方法。可惜的是，很多病人并没有接受到正确治疗，其中，药量不足就各占了三分之一。,抗精神病药物临床应用,目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体（尤其是多巴胺D2受体）而具有抗精神病作用。 几个主要受体的阻断作用

2、特点分述如下： （1）多巴胺受体阻断：主要阻断D2 （2）5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A （3）肾上腺素能受体阻断作用：主要是a1受体 （4）胆碱能受体阻断作用：主要阻断M1受体 （5）组胺受体阻断作用：主要是阻断H1受体,ECT （电抽搐）,氯丙嗪,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00 02,氟哌啶醇 奋乃静 氟奋乃静 舒必利 甲硫哒嗪 洛沙平,第一代（典型） 抗精神病药物,第二代（非典型） 抗精神病药物,利培酮 奥氮平奎硫平齐拉西酮舍吲哚,精神疾病药物治疗的发展过程,Kapur and Remington. Ann Rev Med. 2001;52:

3、503. Worrel. Am J Health Syst Pharm. 2000;57:238.,阿立哌唑,氯氮平,抗精分药物分类,1.按化学结构分类 2.按效价分类 3.按作用机制分类,抗精神病药：化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静 硫杂蒽类 泰尔登等 丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等 苯甲酰胺类 舒必利等 二苯二氮卓类 氯氮平等 其他利培酮等,化学结构分类的意义,新药开发 同一基本结构的衍生物 活性化学基团的组合 临床应用 如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效,抗精神病药：按效价的分类,低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利

4、例外), 对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等 高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等,效价分类的意义,有助于描述药物副作用与剂量的关系 临床可以根据此特点选择药物,高、低效价类药物的临床应用比较, 药物临床作用 低效价(高剂量)类高效价(低剂量)类 抗精神病作用 较强 强 镇静作用 强 较弱 对心血管的副作用 较强 较弱 对肝脏的副作用 较强 较弱 致EPS的作用 较弱 较强 有效量 较大 较小 ,怎样理解效价,效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是

5、判断相同剂量所产生效应的强弱 抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇而言，是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小,典型抗精神病药D2受体阻断作用,典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂 主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,多巴胺通路,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状) 结节漏斗通路催乳素分泌,典型抗精神病药作用机制,典型抗精神病药的主要药理作用为阻断多巴胺D2受体： 对中脑-皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应：对阳性症状具有疗效，但会出现继发认知缺陷和阴性症状。 对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应

6、：迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）和锥体外系副作用（extrapyramidal symptoms，EPSs)。 对结节漏斗通路的抑制，出现催乳素水平升高。 D2受体占有与抗精神病作用的相关性：65-70%为有效阈值，80%时，EPSs。,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉 1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关,5-HT2A受体,5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPS 致幻剂LSD与5-HT2A有高

7、度选择性结合 阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,抗精神病药的药理作用分类,典型抗精神病药物 又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂 其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体 治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高 代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等,抗精神病药的药理作用分类,非典型抗精神病药物 又称非传统抗精神病药物 其主要药理作用 多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平 5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮 治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高,非典型抗精神病药的特点,在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受

8、体阻滞作用 与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效 能改善认知功能 较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD 催乳素水平升高不明显或一过性,临床常用药物,氯丙嗪： 1952年巴黎精神科医生Jean Delay 和Pierre Deniker试用于躁狂症和精神分裂症的治疗，取得很好疗效。现代精神药理学的开始。已在临床使用近50年，至今国内许多地方仍作为首选药。 镇静作用强, 对阳性症状有效;对阴性症状不显著，甚至加重抑郁。 主要用于I型，对急性患者效果好，慢性患者较差。对II型无效甚至加重病情。 不良反应明显.锥体外系反应的发生率高。长期应用可引起迟发性运动障碍。内分泌改变。M受体阻断症状（

9、便秘、眼压升高）和 受体阻断症状（血压下降）。皮疹.,常用药物,奋乃静： 抗精神病作用强.(D2 受体阻断作用强.) 镇静，控制精神运动兴奋作用弱于氯丙嗪 对心血管、肝脏、造血系统副作用比氯丙嗪轻 对慢性患者疗效比较好/适用于老年、伴有躯体疾病的患者 锥体外系症状为主(静坐不能) 甲硫哒嗪 抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪；镇静比氯丙嗪轻 兼有调整情绪，控制焦虑，抑郁的作用 锥体外系症状较轻。 心电改变,氟哌啶醇： 精神病、儿童多动症抽动秽语征 抗幻觉、妄想、兴奋作用强，用于慢性患者治疗及控制急性兴奋燥动疗效好。 锥体外系副作用严重 心血管，肝脏副作用较轻 舒必利： 用于精神分裂症的紧张性症状、抑郁发

10、作 抗精神病作用强，对阴性症状、抑郁有效 锥体外系副反应轻；内分泌改变明显,氯氮平： 苯二氮卓类衍生物。20世纪60年代末开发成功。1974年曾经因报道1%发生致死性粒细胞缺乏症和10%粒细胞减少症而撤出市场。但因其对阴性症状的改善效果以及几乎无锥体外系症状而引起重视，被视为第一个非经典抗精神分裂症药物。目前在很多地方已作为首选药物。 选择性阻断D4受体，对黑质-纹状体系统的D2、D3受体几无亲和力。无锥体外系反应和内分泌方面的副作用。 5HTDA受体拮抗剂，协调5HT和DA系统的相互作用和平衡。 作用强，对其他药物无效的病例仍有效。对阳性，阴性症状都有效。对氯丙嗪引起的迟发性运动障碍也有改善

11、作用。 对情感淡漠和逻辑思维障碍改善较差；抗胆碱，抗 ，抗组胺副作用；粒细胞减少。,利培酮（维思通） 1984年合成，1986年试用于临床，1994年通过FDA批准。,阻断D2受体和5-HT2A受体，调节平衡。 改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状； 用于精神分裂症急慢性病人及其他精神病的阳性、阴性症状。改善阳性症状方面疗效与氟哌啶醇相当。 小剂量镇静、锥体外系反应、抗胆碱等副作用轻；主要不良反应有静坐不能、迟发性运动障碍、激越、失眠以及泌乳、闭经等。,由氯氮平改造而来，药理作用与氯氮平类似（阻断D2、5HT、胆碱受体），疗效相似。对精神分裂症阳性或阴性症状均有较好的疗效。 没有粒细胞减

12、少的副作用。 半衰期长（30h)，故可一日一次给药，治疗依从性较好。 主要副作用为头晕、嗜睡、便秘、体重增加等。食欲增强和体重增加常见，易发生在治疗早期，是影响治疗的主要原因之一。,奥氮平(olanzapine),阻断D2受体和5-HT2受体。（H1受体、1受体） 阳性、阴性症状、抑郁、认知缺陷等。 有效剂量范围较宽，具有一定的量效关系。 几乎不引起锥体外系反应及迟发性运动障碍，不引起泌乳素升高，因此治疗依从性较好。 主要副作用是嗜睡、体位性低血压等。 对心境障碍也有一定疗效，具有稳定心境的作用。,喹硫平(奎地平，quetiapine),喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病药物。 与D2、D3、

13、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力 （1）是D2受体的部分激动剂。在活体DA功能亢进的模型中显示出较强的阻滞作用，从而改善精神分裂症的阳性症状；而在活体DA功能低下的模型中显示出较强的激动作用，从而改善精神分裂症的阴性症状； （2）是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂。改善焦虑、抑郁、认知缺损等症状。 有效剂量范围1030mg/日。EPS与高泌乳素的发生率低，但有增加糖尿病的风险。,阿立哌唑(aripiprazole),5-HT2/D2受体阻滞剂 在老年人及轻中度肝肾损害者体内动学参数与正常人无明显差异，不必作较大的剂量调整。 副作用轻，在治疗过程较少引起体位性低

14、血压、镇静、认知功能损害、体重增加等不良反应。（对NE受体、对H1受体和M受体的拮抗作用较弱）,齐哌西酮(ziprasidone ),抗精神病药物的不良反应,常见不良反应,1、过度镇静,机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关 药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平 处理：睡前服用 严重者减药或换药 告诫勿开车、操纵机器、高空作业,2、体位性低血压,机制：药物对-肾上腺素能受体作用有关。见于起始药量大、加量过快。 药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平，利培酮、奥氮平、奎硫平亦有报导。 处理：告诫患者，起始量小、缓慢加量。发生时须平卧、头低位，监测血压，必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。,3、流涎,

15、机制：药物激动毒蕈碱能M4受体有关。 药物：氯氮平最多见，约64.3%患者出现。 最近发现氯氮平不增加唾液量而是 减少了吞咽。 处理：侧卧位，利于口涎流出，防止吸入气 管，必要时减量或换药。,4、锥体外系不良反应,（包括Eps表现和TD） 机制：药物阻断多巴胺受体。 药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、 奋乃静第一代药物。第二代药物利培酮 剂量相关 Eps，余药风险较低。 处理：给予抗胆碱能药物。减量。,5、催乳素水平升高,机制：药物拮抗下丘脑垂体结节漏斗区DA 受体有关。可能影响月经、性功能、骨 质疏松、乳汁分泌。 药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮 平剂量相关性升高催乳素。

16、处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处 理，中药调经，必要时换药。,6、抗胆碱作用引发的症状,机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关 表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。 药物：氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮 平多见 处理：减药或停药、对症处理,7、体重改变,机制：可能与药物的强5HT2c和H受体亲和性 有关。患者多有食欲亢进。肥胖可能导 致糖脂代谢障碍，诱发II型糖尿病。 药物：氯氮平奥氮平奎硫平，第一代药物亦 可致体重增加，氟哌啶醇不明显。 处理：控制饮食，增加活动，更换药物。,8、代谢综合征MS,（1）人群患病率：17.14%或10.95%（上海） （2）包括：糖代谢异常（血糖升高）；血脂异常；

17、血压升高；腹型肥胖 （3）换用药物,规范治疗阶段,急性期治疗：至少4-6周（急性期治疗效果对于精分症患者预后改善非常重要） 巩固期治疗：至少3-6个月（强调原药原剂量） 维持期治疗：首发者不少于2-5年（强调对 于大多数病人来说需要终生服药）,案例（1）,李某，男，42岁，一年前因生意失败，回北京借居在父母家。入院半年前的一个深夜，患者发现对面楼里有灯光照到自己的房间。此后渐渐发现街坊邻里常常“话里有话”，内容多涉及患者的隐私，开始怀疑自己的房间被人录音、摄像。入院前三个月，患者听到脑子里有一个自称“国家安全部少校”的人同自己讲话，声称他已成为“全国一号嫌犯”，正在对他实施全面监控。后又出现一

18、个自称是“老书记”的女声为患者辩解，说患者是一个好同志。“少校”与书记在许多方面都发表针锋相对的意见，令患者不胜其烦。入院前半个月，患者多次走访各个政府部门，要求“澄清事实”、“洗脱罪名”，并计划给世界各大报刊写信，申诉自己“受人迫害”的经过。,幻觉妄想状态,不合作患者,合作患者,注射典型抗精神病药物,非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物,口服非典型或典型抗精神病药物,有效继续,无效,维持治疗,换另一种非典型或典型药物;如果仍无效,换用第三种非典型药物;可谨慎用氯氮平或电抽搐,无效,无效, ECT治疗,典型或非典型抗精神病药合并使用,如果有效,口服相应药物继续治疗,典型或非典型抗精神病药合并

19、增效剂,氯氮平,有效继续,A 以幻觉妄想为主要临床相的患者治疗程序图,案例（2）,某男，20岁，高三学生。因急起失眠，言行紊乱两天入院。一天的晚上做昨业时，突然说很怕，有一伙人要害他家。一见到人就问，父亲是否已被害死等问题。并且不愿意呆在家里，病人表现恐惧不安，兴奋躁动，表情迷茫，行为冲动，用脚踢打闻讯赶来看他的家人，被强行送入医院治疗。,兴奋，激越,注射典型抗精神病药物,口服非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物,有效，继续,同幻觉妄想状态合作患者,有效继续,无效,氯氮平；或合并情感稳定剂如丙 酸钠,无效,无效,ECT,B 以兴奋激越为主要临床相的患者治疗程序图,案例（3）,某女，28岁，具

20、有内向、孤独、缺乏自主性、依赖性强、敏感多疑、胆小怕羞的性格特点。某日当她经过邻居家门口时，恰好邻居吐了一口唾沫，她就认为是冲着她的，心里总不舒坦，闷闷不乐，时不时发呆。没过多久，就出现了一连几小时地呆呆站立或坐着，不言不语，不饮不食，表情呆滞、冷漠，叫她不应，推亦不动，象木头桩子似的，对周围事物毫无反应。但是，在安静环境下，向患者小声耳语时，又偶尔可以回答。被家人送入医院治疗。,紧张症状群,静脉注射舒必利,有效，继续治疗,无 效,口服 舒必利,口服非典型抗精神病药,无效,ECT,C 表现为紧张症状群的患者治疗程序图,案例（4）,彭某，男，19岁，3年前无明显诱因渐出现孤僻、被动、懒散，上课时

21、心不在焉 ,下课后完不成作业 ,与同学们疏远 ,放学回家就躲进自己的房间 ,见了家人也无话可说。新的学期开始后 ,他更加懒散 ,上学迟到是家常便饭 ,有时干脆旷课 ,独自呆坐出神。家里人几乎办法都想尽了 ,就是无法改变他的状况。后来成绩越来越差，不再愿意去学校，经常独自发笑,自言自语等。家里第3次送其入院治疗。,阴性症状,口服非典型抗精神病药，或者谨慎使用氯氮平,有效，继续治疗,无效,口服另一种非典型抗精神病药，或者换用氯氮平,有效，继续治疗,无效,氯氮平+其他非典型抗精神病药,D 以阴性症状为主要表现的患者治疗程序图,病例（5）,袁某，女，22岁，半年前无明显诱因首次急起精神失常，当时主要表现为疑心重，无故怀疑别人议论她，讲她的坏话，因此她也谩骂别人。有时无故抱紧母亲不放手，说很害怕。予氯氮平250mg/d治疗1月后，出院时患者言行基本正常，即自行停药。此次予1周前复发，主要表现为多疑，诉自己所想的事情别人全知道了，有人讲她的坏话，因此而情绪低落，抑郁，对学习毫无兴趣，毕业论文答辩都几乎无法顺利完成，当时非常绝望甚至企图自杀。因此入院治疗。,阳性症状伴抑郁,非典型或典型抗精神病药 或谨慎使用氯氮