《NSCLC靶向治疗》PPT课件

1、非小细胞肺癌分子靶向治疗,EGFR-TKI的治疗 其他靶向治疗,主要内容,日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的II

2、I期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%,Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957. Mok T. Presented at ESMO 2008.,9.5 月,6.3 月,IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet O

3、ncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,无进展生存概率,IPASS无进展生存分

4、析,所有人群,M+人群,M-人群,突变未知 人群,IPASS总生存最终生存分析,后续治疗,*Patients may have also received other chemotherapy and/or EGFR-TKI during the study * *1% also had EGFR TKI,性别、吸烟状态、突变类型各亚组OS无显著性差异,HR=0.887 (0.6341.241)p=0.483,100 80 60 40 20 0,总生存 (%),02004006008001,0001,2001,400,时间（天）,NEJ002疗效结果: OS (2011年),Inoue A e

5、t al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7519.,结论和关键点,治疗策略的改变，突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS 吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS 化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据,Rosell R et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503 Oral,特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果,EURTAC;

6、 NCT00446225,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究 主要研究终点 无进展生存 (PFS) 中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点 客观反应率 (ORR) 总生存 (OS) 进展部位 安全性 血浆EGFR 突变分析 生活质

7、量 (QoL),既往未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS 02 (n=174),R,分层因素 突变类型 ECOG PS (0 vs 1 vs 2),特罗凯 150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w，4个周期*,疾病进展,EURTAC研究设计,无进展生存概率,特罗凯 (n=86) 化疗 (n=87),HR=0.37 (0.250.54) Log-rank p0.0001,时间(月),03691215182124273033,Patients at risk 特罗凯 866354322117974220 化疗 8749

8、20854310000,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,EURTAC研究结论,EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究 研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益 降低63%的进展风险(HR=0.37) OS数据尚不成熟；组间交叉水平高,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstrac

9、t 7503.,周彩存 等. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520 Poster discussion,OPTIMAL研究的疗效和生活质量(QoL)分析更新(OPTIMAL：特罗凯 vs吉西他滨/卡铂一线治疗EGFR活化突变型晚期NSCL的III期随机开放研究),次要研究终点 OS ORR 至疾病进展事件(TTP) 反应持续时间 健康相关QoL(HRQoL) 探索性生物标志物分析,特罗凯 150mg/天,卡铂 (AUC5 d1) + 吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4个周期,未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR

10、活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变) ECOG PS 02 (n=165),R,1:1,OPTIMAL; NCT00874419,分层因素 突变类型 组织学类型 吸烟状态,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,OPTIMAL研究设计,一线晚期NSCLC治疗 III期、随机、开放、阳性对照试验 主要研究终点 PFS,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,无进展生存概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,05101

11、5202530,事件 (月),Patients at risk 特罗凯 82705129820 G/C722641000,HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001,特罗凯 G/C,13.7,4.6,OPTIMAL结果：PFS,OPTIMAL研究关键点,本研究是关于亚洲人群中EGFR活化突变型NSCLC的前瞻性III期研究 PFS为13.7个月(HR=0.16), 进一步证明了EGFR-TKI与化疗相比在EGFR活化突变型NSCLC中的卓越疗效 EGFR-TKI可能使患者QoL获得有临床意义的显著提高，可能性超过化疗六倍以上,1. 显著提高疗效,

12、2. 显著延长PFS,3. 显著提高生活质量,突变患者一线使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials,参与荟萃分析的四项研究,*所有人群；*FISH+人群中,荟萃分析的主

13、要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？,INTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,患者分蹭层 未经化疗IIIB vs IV期 ECOG PS (0 or 1 vs 2) 不吸烟/曾吸烟/吸烟 地域,PD During Chemo (n=424),多西他赛或 培美曲塞*,特罗凯 150mg/day,首要终点 OS 次要终点 OS （EGFR IHC状态） PFS （所有患者和EGFR IHC状态） ORR, TTP, 安全性, PK/PD 分子学状态,

14、特罗凯二线临床试验:TITAN研究,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; standa

15、rd regimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准 含铂一线治疗 (n=2,590),1:1,开放,*At investigators discretion; standard regimens,TITAN研究:主要终点-OS,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,03691215182124273033363942454851,No at risk 特罗凯203120765238292218151088543320 化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96 (0.781

16、.19) Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0369121518212427303336394245 48 51,4.4,6.6,特罗凯 (n=75) 化疗(n=74),HR=0.85 (0.591.22),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0369121518212427303336394245 48 51,19.3,特罗凯 (n=7) 化疗(n=4),HR=1.19 (0.1211.49),EGFR WT,EGFR Mut+,P0.004,P值无意义,OS 概率

17、,时间 (月),OS 概率,时间 (月),1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,FASTACT-研究设计,多西他赛诱导细胞停滞在M期并凋亡，并被EGFR TKI 的细胞毒作用增强,凋亡,EGFR TKI诱导细胞停滞在G1期, 从而阻断多西他赛对M期细胞的活性,EGFR TKI Doce,Doce EGFR TKI,凋亡,G1,M,S,G2,细胞周期,凋亡,多西他赛序贯EGFR TKI：有效模式,Gumerlock, UC Davis,FASTACT Study,JCO 2009,张力 et al. J

18、Clin Oncol 2011;29 (Suppl. 15) (Abstract LBA7511) Oral,吉非替尼作为维持治疗用于中国人群局部晚期或转移性NSCLC的随机安慰剂对照的III期平行研究：疗效、耐受性和生物标志物分析(INFORM; C-TONG 0804),INFORM; C-TONG 0804; D7913L00071; NCT00770588,INFORM研究设计,1:1,无进展 n=296,含铂双药化疗* q3d, x4个周期,安慰剂,吉非替尼250mg/天,疾病进展,既往未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC WHO PS 02 中国患者,晚期NSCLC的一线维持治

19、疗 III期、随机、多中心、平行、安慰剂对照研究 主要终点 PFS,次要终点 OS ORR DCR HRQoL 安全性,*顺铂或卡铂+吉西他滨, 紫杉醇, 多西他赛或长春瑞滨,疾病进展,Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,INFORM研究PFS,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,PFS概率(%),081624324048566472808896104112,时间（周）,吉非替尼安慰剂 (n=148)(n=148) 中位PFS, 月4.82.6 6个月PFS率,%47.315.0 12个月PFS

20、率,%33.22.9 事件, n(%)124(83.8)144(97.3),HR (95% CI)=0.42(0.33, 0.55); p0.0001,Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,100 80 60 40 20 0,PFS (%),EGFR突变阳性,081624324048566472808896104112,时间 (周),吉非替尼安慰剂 (n=15)(n=15) 中位PFS, 月16.62.8 事件, n(%)9(60.0)15(100),HR (95% CI)=0.17(0.0

21、7,0.42),100 80 60 40 20 0,PFS (%),081624324048566472808896104112,时间 (周),EGFR突变阴性,吉非替尼安慰剂 (n=25)(n=24) 中位PFS, 月2.71.5 事件, n(%)26(100)24(100),HR (95% CI) = 0.86(0.48, 1.51),Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,吉非替尼组较安慰剂组无OS获益,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,总生存 (%),0816243240485664728

22、08896104112120128,时间(周),吉非替尼安慰剂 (n=148)(n=148) 中位OS, 月18.716.9 6个月OS率,%82.284.9 12个月OS率,%68.866.0 事件, n(%)79(53.4)93(62.8),HR (95% CI)=0.84(0.62, 1.14); p=0.2608,Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.,SATURN研究:特罗凯序贯治疗难以手术的NSCLC患者,TITAN研究或 退出研究,(n850),未经化疗 IIIb/IV期 NSCLC 计划入组 n=1700,无PD

23、,1:1,4周期标准含铂类一线化疗方案,PD,留取肿瘤样本 (强制性),按EGFR蛋白表达 (IHC) 结果分层,首要终点 = PFS:所有患者 (25% PFS); HER1/EGFR IHC+肿瘤(30% PFS),OS*: all patients (ITT),0369121518212427303336,Time (months),OS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Erlotinib (n=438) Placebo (n=451),11.0,12.0,*OS is measured from time of randomisation into

24、the maintenance phase;ITT = intent-to-treat population,HR=0.81 (0.700.95) Log-rank p=0.0088,INFORM研究结论和关键点,本研究是探讨吉非替尼用于中国晚期NSCLC患者一线维持治疗的 III 期临床研究 吉非替尼在晚期NSCLC的一线维持治疗中较安慰剂延长PFS, 并提高ORR和DCR，但并未延长患者OS 吉非替尼并未延长EGFR突变阴性患者的PFS,一线治疗： IPASS、NEJGSG002、 WJTOG3405、 EURTAC、OPTIMAL研究显示了EGFR-TKI用于EGFR突变型NSCLC一线

25、治疗的卓越疗效和良好安全性, 以及显著的QoL提高 二/三线治疗： EGFR-TKI与化疗相比，疗效相似，耐受性更好；EGFR基因的检测不是用药的必要条件 维持治疗：EGFR-TKI用于可显著延长PFS，能否显著延长OS，尚需更多的临床研究数据,总结,EGFR-TKI的治疗 其他靶向治疗,化疗,爱必妥 直至疾病进展 或 毒性不能耐受,爱必妥+化疗,FLEX研究设计,IIIb/IV期NSCLC EGFR 表达,维持治疗,FLEX研究进一步结果分析：皮疹的早期发生-可能预测OS高获益,56%,16,1.1月,6.2月,爱必妥联合化疗一线治疗NSCLC患者，早期发生皮疹患者中位生存期达15个月 此结

26、果再次证实在铂类为基础一线化疗方案上，联合爱必妥对于NSCLC一线治疗的价值,E4599研究设计,Sandler AB, et al. NEJM, 2006,主要研究终点: OS 其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性,*不允许交叉,未经治疗的 IIIb/IV 期 非鳞型 NSCLC (n=878),CP* 6 (n=444),贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每3 周 + CP 6 (n=434),PD*,PD,贝伐珠单抗每3周直至进展,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,Sandler AB, et al. NEJM, 2006

27、,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,06121824303642,生存期 (月),生存概率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗 + CP (n=417) CP (n=433),总体人群生存期超过一年,贝伐单抗：组织学类型与治疗的安全性,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌，无咯血史的晚期NSCLC治疗 Why? 在一项随机II期研究中: 有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后

28、期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,EGFR-TKI获得性耐药的机制,目前来说有两项主要的耐药机制:,1. Engelman et al ,Science 2007 2. Bean et al. ,PNAS 2007,Yamamoto N, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524 Poster discussion,阿法替尼(BIBW2992)用于曾接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期NSCLC的II期临床研究,研究设计,Yamomo

29、to N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.,IIIB/IV期NSCLC 曾接受1或2线化疗且12周特罗凯/吉非替尼治疗 ECOG PS 01 日本患者 (n=62),二/三线晚期NSCLC II期单臂非比较性研究 主要研究终点 ORR,阿法替尼50mg/天,疾病进展,研究结果,Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.,研究关键点,日本人群中进行的II期研究 临床前研究显示阿法替尼对T790M突变具有抑制活性 阿法替尼有用于特罗凯或吉非替尼治疗后进

30、展的NSCLC患者后线治疗的可能,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505 Oral,OAM4558g研究的终期疗效结果 一项评价MetMab或安慰剂联合特罗凯用于晚期NSCLC的II期随机对照研究,R,分层因素 组织学类型 吸烟史 ECOG PS,曾接受12个方案化疗 IIIB/IV期NSCLC ECOG PS 02 可获得组织标本 (n=128),疾病进展,特罗凯 150mg/天 + MetMAb 15mg/kg IV q3w,(n=23),若符合标准,则加用MetMAb*,OAM4558g; NCT0085430

31、8,*若符合标准,允许交叉到对组,二/三线晚期NSCLC II期,随机,双盲,安慰剂对照研究 主要研究终点 MET阳性患者的PFS ITT人群的PFS,次要研究终点 OS ORR TTP 治疗反应持续时间,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.,OAM4558g研究设计,安全性 HRQoL (FACT-L, LCSS) 探索性生物标志物分析,特罗凯 + MetMAb 12.6 (0.200.71),中位OS (月) (95% CI),特罗凯 +安慰剂 1.5,特罗凯 + MetMAb 3.0 (0.260.85),

32、中位PFS (月) (95% CI),特罗凯 MetMab使c-Met IHC+患者进展风险下降2倍，死亡风险下降近3倍,时间 (月),无进展生存的概率,PFS: HR=0.47 P=0.01,OS: HR=0.37 P =0.002,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.,c-Met IHC+亚组PFS和OS,特罗凯 +安慰剂 4.6,时间 (月),总生存概率,0,3,6,9,12,15,18,21,OAM4558g研究结论,与特罗凯 +安慰剂相比，特罗凯 +MetMab联合使用 使Met阳性NSCLC患者的PFS和OS均得到显著提高 Met阴性患者没有临床获益 无论EGFR突变状态如何, c-Met IHC+的