食品毒理学 课件 第二章毒理学的基本概念

第二章毒理学的基本概念4毒物、毒性和毒性作用1235剂量、剂量-量（质）反应关系表示毒性的常用参数安全限值目录1、毒物§1毒物、毒性和毒性作用在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损害的外源化学物质；剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。在日常接触途径和剂量下及能对机体产生损害作用的外源化学物三氧化二砷肉毒梭状芽孢杆菌毒素毒物和药物的区别2.毒性：研究外源性化学物对生物有机体产生损害作用的能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高，相对于同一损害指标，剂量越小的化学物质，毒性越大分类：极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒、无毒毒作用或毒效应

化学物质的急性毒性分级级别大鼠口服LD50/mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒＜10.050.05剧毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050实际无毒5001500000500无毒＞15000＞5000002500LD50是指“能杀死一半试验总体的有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量”剂量是关键因素与机体接触数量是决定因素与机体接触的方式、途径接触时间、速率和频率物质本身的化学性质和物理性质3.影响毒性的因素

在接触条件完全相同的情况下，一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物的毒性较小或无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官毒性较小或不具毒性作用。4.选择毒性在一定条件下，外源化学物对机体的毒性具有一定的选择性甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同

5.中毒指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。食物中毒

指摄入了含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。食物中毒的特征1.突然爆发，潜伏期短。2.临床表现相似，且多见胃肠道症状。3.易集体发病，但一般无传染性。4.发病者均与某种食物有明确的联系，停止使用该种食物后，发病即停止。食物中毒分类（病源）1.细菌性食物中毒。沙门菌属、副溶血性弧菌、变形杆菌、治病性大肠杆菌等。2.天然毒素食物中毒。河豚、鱼类组胺、毒贝、毒蕈、木薯、四季豆、发芽的马铃薯。3.化学性食物中毒。金属类、化学物：汞、镉、铅、亚硝酸盐、农药。4.其他。原因不明。中毒的类型

根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应亚慢性中毒:

较长时间内连续接触较大剂量的外源化学物后所产生的毒性效应。慢性中毒：指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用接触期限

急性毒性试验24h内一次或多次染毒 亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒 慢性毒性试验在6个月以上的重复染毒

三、毒作用及其类型可逆与不可逆作用速发或迟发性作用急性和慢性局部与全身作用变态反应高敏感性与高耐受性特异体质反应按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒性：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退（肝脏）机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤（中枢神经）外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的毒作用及其分类速发和迟发性作用：速发性毒作用

是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。（CO，H2S）迟发性毒作用是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用（有机磷农药，癌症）。按毒作用发生的部位分类局部毒性作用是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。一氧化碳引起机体的全身性缺氧。变态反应：

变态反应也称过敏反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：

特异体质反应通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。

外源性化学物质对机体产生毒性的具体表现是造成不同程度的损害作用。许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难。

四、损害作用与非损害作用非损害作用1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变

2)不引起机体功能的损伤

3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力

4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性代偿能力通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必通过药物等治疗手段。正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。

如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，这就是代偿作用。损害作用

使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变维持体内的稳态能力下降对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高损害作用（WHO）

1)

能反映早期临床疾病的效应

2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应

3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应

4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应

5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应1.与正常值或参比值比较，超过x

2SD可判定为损害作用。如何判别损害作用和非损害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p

0.05或p

0.01)则判断为损害作用。外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

五、靶器官六、毒效应谱

毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）→死亡。外源性化学物的毒效应谱死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加反映毒作用终点的观察指标

特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。

死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。指外源性化学物质通过生物屏障并进入组织或体液对生物体系作用后所引起机体器官、细胞、亚细胞的生化、生理、免疫和遗传等任何可测定观测值的改变，包括进入体内的该外源性化学物质或其代谢产物的可监测指标。七、生物标志物

生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标

暴露生物标志物机体内组织及体液中测定到的外源性物质及其代谢产物，可分为：体内剂量标志物（外援化学物进入人体的可靠证据）如：头发中测定铅、砷。生物有效剂量标志物（与靶组织细胞产生相互作用）如：测定尿中的AFB-N7-鸟嘌呤。测定人体生物材料中化学物或其代谢产物效应生物标志物是可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息铅接触者出现神经传导速度减慢低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等

易感性生物标志物

机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物。药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标生物标志物接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。

生物学标志第二节

剂量、剂量-量（质）反应关系一、剂量剂量（dose）：指给予机体化学物质的数量、接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度。一般多指进入机体的数量。剂量通常采用每公斤体重摄取的毫克数（mg/kg）来表示。大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部位，或受体部位的毒物浓度。但是，一种化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和吸收率相差很大，因此在论述剂量时必须同时注明染毒途径。一、剂量

接触剂量：机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；内剂量：化学物质被吸收入血的量（体内负荷）；生物有效剂量：到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量)

二、量反应和质反应效应(effect)：是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克等单位。反应(response)：是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率。一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。三、剂量效应关系和剂量反应关系剂量-效应关系：剂量—量反应关系表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。剂量-反应关系：剂量-质反应关系表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。

剂量-反应关系曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应的生物体毒性效应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。剂量-质反应关系曲线剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线剂量-效应曲线主要有五种类型。（1）对数曲线（A）（2）S形曲线（B）（3）直线关系（C）（4）“U”形曲线（5）“全或无”反应剂量效应强度或反应率ABC剂量-效应曲线的三种类型实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图

个体易感性：A.完全相同；B.成正态分布；C.成偏态分布剂量-反应曲线的转换对称S型曲线的转换：反应率换为概率单位作为纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线。不对称S型曲线：反应率变换为概率单位、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线。如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3％、95.5％和99.7％。将各标准差的数值均加上5(-3～+3变为2～8)即为概率单位。确定剂量反应关系的意义更好地了解毒作用的性质和特点便于选择直线化方法，进行统计学处理便于进行内插和外推第三节

毒性参数和安全限值毒性上限参数致死剂量：①绝对致死量（LD100）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）

非有害作用（1）最小有作用剂量（MEL）（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量（MNEL）毒性下限参数1.致死剂量或浓度(lethaldose)

指某种外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度2.半数致死剂量或浓度

(medianlethaldose，LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化学物半数致死量的比较

品名LD50mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240

营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。

绝对致死量或浓度(（absolutelethaldose，LD100）:

指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(minimallethaldose，MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(maximaltolerancedose，

MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。未观察到的有害作用剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)未观察到作用剂量（NOEL,noobservedeffectlevel)最大无作用剂量（maximalno-effectdose，MNED）又称“无作用水平”在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。NOAEL<LOAEL

NOEL是制定食品安全性风险评估中的基本参数，它得之于食品安全性评价程序所限定的动物毒性实验。通过将对试验动物进行毒理学试验获得的NOEL数据外推到人，可计算出人每日的容许摄入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI实际上是人的最大无作用剂量。NOEL与LD50是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。NOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，LD50代表急性毒性化学物的LD50与NOEL之间没有必然的联系，例如有的致癌化学物的急性毒性可以很小A、B两外源化学物的LD50相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性大；而在较高剂量时，B物质的危险性较大。3个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50但相同NOEL的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50，NOEL的剂量反应曲线最小有作用剂量

（minimaleffectdose,MED）观察到有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

最低毒剂量（(lowesttoxicitydose，LTD)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度阈剂量（thresholdlevel）为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。又称最小有作用剂量就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。稍高于最大无作用剂量阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间急性阈剂量（acutethresholddose，Limac）：与外源化学物一次接触所得慢性阈剂量（chronicthresholddose，Limch）：长期反复接触所得中毒危险性指标毒作用带（toxiceffectzone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/Limch

Zch比值越大，说明化学物质急性阈剂量与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应发展到较为明显的中毒表现之间的发生发展过程难以察觉，故发生慢性中毒的危险性越大；也表明该化学物的蓄积作用大，即产生慢性毒效应。反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带

低高

安全限值NOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSDLD01

慢性急性

有效作用剂量与作用关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量

最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量第四节

安全限值（safelevel）安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)利用数学模型。(1)每日容许摄入量(acceptabledailyintake，ADI)是指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入某种外源化学物而对健康不引起任何可观察到损害作用的剂量。