儿童遗传性扩张型心肌病诊治进展2025

儿童遗传性扩张型心肌病诊治进展2025扩张型心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM)表现为一侧或双侧心室扩大伴收缩功能减退的异质性病变，是1岁以上儿童心脏移植的首要原因。基于不同国家流行病学统计，儿童心肌病年发病率为(0.7~1.24)/10万，年龄分布差异明显，1岁以下婴儿年发病率为8.3/10万，其中DCM约占50%[1]。同时，婴儿期出现DCM临床表现更严重，心力衰竭发生率及病死率更高[2]。基因突变所致DCM有遗传性，近年发现部分早期诊断及治疗。该综述旨在总结儿童遗传性DCM的临床诊治特点。肌丝，以Z线相连。细胞骨架是一组连接肌浆膜和细胞通道通过调控细胞膜钠/钙交换及Ca²+转运，维持细胞内离子平衡，影响的基因发生突变导致心肌发育不良。目前发现约110个核蛋白编码基因及24个线粒体DNA编码基因与DCM相关[3]。部分突变基因的遗传方式遵循孟德尔遗传定律，多为常染色体显性遗传(AD),少数为常染色体隐性遗传(AR)、X连锁遗传及线粒体遗传。常见的基因如ACTC1、致DCM具有早发、严重的心力衰竭、伴高病死率、高严重心律失常发生遗传性DCM患儿发病呈与年龄相关的外显性，阳性表型发生在任意年龄烦躁、晕厥甚至休克[9,10]。此外，临床表现也有鲜明的年龄特点，婴现为运动后气促、乏力、纳差、腹痛[4,11]。部分患儿确诊时无症状，多因家族性DCM筛查或因体检时发现[2]。DCM易并发心律失常，LMNA基因及RBM20基因突变伴恶性心律失常事件的发生率较高[6,12]。DCM患儿心脏血栓栓塞发生率为4.2%,可增加死亡及致残的风险[10]。end-diastolicdiameter,LVEDD)及左心室收缩末期内径的Z值均需>2,rate,LVFS)为28%~38%,左室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)>55%,测量的任何数值低于正常值便考虑运动减退[1]。2017年英国超声心动图学会指出LVFS<25%伴左心室扩大时也提示DCM。超声心动图同时可检查DCM是否合并瓣膜病变、心包积液及心脏血栓，体表面积标准化转换后的左心室舒张末期Z值也可预测恢复[13,14]。SCN5A基因突变多见长QT综合征和Brugada综合征；RBM20基因突变多见室性心律失常；PLN基因突变多见QRS波低电压，R波递增不心脏MRI已成为评估心室容积及功能的“金标准”,是唯一提供无创组像，30%的DCM可以观察到非冠状动脉分布的中壁LGE,提示纤维化改变[17,18]。由于DCM心肌纤维化在病程阶段中较早出现，心脏MRI对早期诊断DCM可提供有力依据[19]。同时，心脏MRI中各项指标如部分突变基因有特定的心脏MRI改变，LMNA基因突变可见明显的右心中段纤维化；DSP基因和FLNC基因突变可见环状LGE;可见LGE在心室中层心肌和心外膜下，疾病晚期形成透壁性瘢痕；TTN基因突变可见更薄的心室壁，左心功能障碍更严重[21]。2.2.4心内膜心肌活检(endomyocardialbiopsy,EMB)EMB是有创性检查。有研究对22例患儿完善EMB,2例镜下所示心肌2.2.5基因检测建议对所有考虑DCM的患儿完善基因检测，随着二代测序基因发展及应用，学者发现在同一家族中，超过38%的DCM存在两种及以上基因突变[23]。基因检测有助于了解基因起源及遗传方式，指导治疗及评估预2.2.6实验室检查(1)B型利钠肽(B-typenatriuretic利钠肽原(NT-proBNP):BNP和NT-proBNP是心力衰竭的标志物，当DCM伴心力衰竭时，该指标明显升高。(2)抗心肌抗体(anti-myocardial (β1AR-AAB)、抗肌球蛋白重链抗体、抗M2胆碱能受体蛋白I抗体、抗腺苷酸转运体抗体[24]。其中β1AR-AAB被广泛研究，常，表明与DCM的心力衰竭严重程度、心源性猝死(suddencardiacdeath,SCD)及恶性心律失常相关[25]。(3)其他：血常规、肝肾肌钙蛋白是心力衰竭的常规检查项目，对评估患儿评估有重要意义[11]。将DCM分为两个阶段，一是临床前期及早期阶段，包括：(1)正常心脏结构伴基因突变和(或)AHA阳性。(2)孤立性左心室扩张伴或不伴基因突变及AHA阳性。(3)心律失常性心肌病伴或不伴基因突变及AHA阳性。另一个是临床阶段，包括：(1)运动减退性非扩张型心肌病建议完善家族系谱、心电图、心脏影像学检查(建议两种如超声心动图及心脏MRI不同检查评估)、实验室检验及基因检测。同时，排除继发性病因。检测出突变基因可确认其遗传方式及特点是否为遗传性DCM,则需要根据家族谱系筛查，一级或二级亲属中有2名及以上者符合DCM/HNDC诊断标准，或有1名一级亲属(<50岁)出现SCD且尸检证实DCM,诊断为家族遗传性DCM[26]。4治疗及管理4.1DCM治疗卧床，吸入氧气。躁动者予以镇静。参考2023年AHA儿童心肌病的治疗策略，将DCM分A期(高危患者)、B期(无症状患者)、C期(有症状患者)及D期(难治性患者)进行特定治疗[27]。4.1.1A期(无症状、无心脏结构改变)抗肌萎缩蛋白(dystrophin,DMD)基因突变可导致遗传性DCM,A期多见于DMD基因突变所致的肌营养不良症中，存在DCM风险，建议在青春期前予以ACEI类药物治疗。ACEI类药物可抑制RASS系统，阻止心脏扩大及重塑，短效制剂如卡托普利，利、雷诺普利，口服持续至少6个月，建议婴儿选择卡托普利，2岁以上患儿选择长效制剂[28]。4.1.2B期(无症状、有心脏结构改变)B期多在家族性DCM中筛查发现，此期常规应用ACEI类药物，成人心力衰竭指南提出LVEF<40%可联合β受体阻滞剂(如选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔，非选择性β受体阻滞剂卡维地洛),对儿童治疗4.1.3C期(有心力衰竭症状)C期为多种药物联合治疗，(1)ACEI类药物：ACEI类药物不耐受者可选择血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，如氯沙坦、缬沙坦。(2)洋地黄制剂：急性期发作时静脉应用西地兰。(3)利尿剂：控制液体潴留。醛固酮受抗剂螺内酯，长期使用时行间歇疗法。(4)β受体阻滞剂：抑制交感神经活性，降低儿茶酚胺浓度。用药期间监测心率、血压。(5)心肌代谢药物：辅酶Q10及左卡尼汀改善心功能，建生率[29]。(7)窦房结钠-钾通道抑制剂：在禁忌应用β受体阻滞剂或或联合伊伐布雷定进一步减慢心率，改善DCM患儿心功能，提高生活质量[30]。(8)血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂：具有血管紧张素受体力衰竭伴全身性左心室收缩功能障碍的1岁以上儿童[2]。(9)钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂：达格列净及恩格列净已成为成人心力衰竭治疗4.1.4D期(顽固性心力衰竭)circulatorysupport,MCS)及心脏移植[27]。(1)心脏再同步化治疗(cardiacresynchronizationtherapy,CRT):CRT显著改善NYHA心功能分级Ⅱ-IV级患儿心功能，缓解心力衰竭症状，降低病死率。(2)入带有左心室辅助装置或双心室辅助装置的MCS[2]。(3)体外膜肺加心输出量，加强细胞组织供氧，提高难治性心及起搏器：治疗DCM中潜在的致死性心律失常及预防SCD。研究表明LMNA基因突变导致的DCM,早期行CRT治疗或植入ICD和起搏器，可延缓心力衰竭恶化，降低危及生命并发症的风险[31]。(5)外科治疗：对于药物难治性DCM或NYHA心功能分级Ⅲ~IV级患儿，可考虑心环缩术[4,32]。4.1.5干细胞移植干细胞移植具有修复受损的心肌细胞、促进心肌细胞再生及分化的作用，胞[32]。4.1.6基因治疗针对基因治疗，目前已研究出多种治疗方案：(1)通过对突变基因的分子解读，以及转录蛋白质病理生理机制的了应性改变[8]。对于PIK3R1和ERBB2基因突变导致DCM,可应用药物治疗改善心功能[33]。选择性心肌肌球蛋白激活剂奥美坎替美酯可改善心肌收缩功能，且不会增加正性肌力药物不良反应的风险[34]。口服选择性p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂ARRY-371797可改善LMNA基因所致DCM的心功能、降低NT-proBNP浓度[35]。(2)应用基因编辑技术校正基因，使用CRISPR/Cas9能[6,32]。(3)通过病毒载体进行基因转移技术替代心肌病基因表达。(4)使用小干扰RNA分子减少错义变异所致的异常蛋白质[8]。基因4.2DCM管理在一级亲属患有DCM的家庭中，0~5岁儿童每年筛查一次，6~12岁儿童每1~2年筛查一次，13岁及以上儿童每1~3年筛查一次[27]。助技术。携带突变基因的患儿，由于遗传的易感性容易在感染、高血压、糖尿病、心律失常、肥胖、剧烈运动或药物情况下出现DCM表型。维持体重、健康生活、遵循心血管疾病一级预防措施可延缓DCM的进程。DCM患儿中，适度运动可改善心室功能，提高生活质量，应个体化评估运动强度。剧烈运动及竞技性运动可引发致死性心律失常，故C期及D期DCM患损，通过评估心肌纤维化程度有助于进行运动指导[2]。