2025原发性辅酶Q10缺陷相关肾小球病诊治

2025原发性辅酶Q10缺陷相关肾小球病诊治原发性辅酶Q10缺陷相关肾小球病是COQ2、COQ6、COQ8B及原发性辅酶Q10缺陷(primarycoenzymeQ10常染色体隐性遗传。其中COQ8B、COQ2、COQ6病性变异常累及肾脏。在韩国激素耐药肾病综合征(steroidresistant占基因诊断明确者的16%[1]。来自中国的多中心SRNS患儿的研究显示COQ8B基因致病性变异占5.7%~6.7%[2,3]。一项纳入了来自1783个家庭共2016例SRNS患者的国际队列中，526个家庭(30%)检测到致病病因，其中仅9个家庭为PCOQ10D[4],提合成，20%来源于食物[5]。已知导致人类疾病的参与功能性辅酶Q10生物合成的基因包括(括号内为所致疾病分型):PDSS1基因(PCOQ10D2)、PDSS2基因(PC生物合成中的辅助蛋白[8,9,10]。PCOQ10D临床表现多种多样，可分为致病基因为COQ2、COQ6、基因为COQ4和HPDL的肌病和脑病4类。自首次报道PCOQ10D相关肾小球病近20年间，COQ2、COQ6及对其临床表现的认识较为深入[11]。63例PCOQ10D1患儿中，3岁以内起病者占85.4%,肾脏受累占93.6%(仅肾脏受累为34%),均表现为蛋白尿；病理类型局灶节段肾小球硬化占69.4%;3岁以内进展至ESKD占70%;有肾外表现者77.9%,以脑病或癫痫常见(42%)[11]。48例PCOQ10D6患者中，3岁以内起病者占75.6%,肾脏受累占97.9%(仅肾脏受累为10.8%),均表现为蛋白尿(孤立性蛋白尿者18.7%);病理类型局灶节段肾小球硬化占72.2%;3岁以内进展至ESKD占52.0%;有肾外表现者89.1%,听力下降常见(73.9%)[11]。140例肾病综合征9型患者中，学龄(前)期起病者44.5%,且诊断时超过三分之一的患儿已发展至ESKD;所有患儿均有肾脏受累(仅肾脏受累者70.7%),均表现为蛋白尿(孤立性蛋白尿者23.6%);病理类型局灶节段肾小球硬化占77.1%;4~17岁进展至终末期肾病占86.9%;有肾外表现者29.3%,神经系统受累最常见[11]。除COQ2基因致病性变异症不常见。这3个疾病表型上的差异部分与基因型相关[11],如基COQ2基因c.437G>A纯合子因c.763G>A纯合子者则起病年龄早、2岁内进展至ESKD及死亡概率高；基因型为COQ8B基因c.748G>C纯合子者5岁内肾脏受累的风险较高，而基因型为COQ8B基因c.1339dupG纯合子者往往10岁后起病、12岁后进展至ESKD,基因型为COQ8B基因c.293T>G纯合子者个截断变异或2个错义变异的患儿通常10岁前起病、15岁前进展至累[4,12,13,14,15]。4例已知基因型及临床表型的该病患儿均在1岁以内起病，临床表现为肾病综合征，于1岁以内死亡[13,14,15]。其中1例患儿伴有高乳酸血症，肾脏病理为弥漫系膜硬化[14];2例口服大剂量辅酶Q10治疗无效[13,14]。此外，尚有其他PCOQ10D累及肾脏报道。6例PCOQ10D2(OMIM#614651)患儿以肾外表现肺动脉高压、眼部病变及耳聋多见[16,17,18,19],仅2例患儿婴儿期以生长发育落后及肾病综合征起病，伴有高乳酸血症，且2岁内死亡[20,21]。7例PCOQ10D5(OMIM心肌病等[22];肾脏受累(1例为肾小管功能障碍、另1例为肾囊肿)不影响该病预后[23,24]。14例PCOQ10D8(OMIM#616733)受累不多见(仅2例有肾脏发育不良),且不影响预后[25,26,27]。FSGS是PCOQ10D相关肾小球病最常见的肾脏病理类型，占74%。此异常、畸形等为观察到的线粒体超微形态学改变[28,29,30,31,32],其中，足细胞线粒体增生最为常见。然而足细胞线粒体超微病理为例，致病意义不明变异可达20%~31%。因此，通过基因检测诊断不适用于临床实践。有研究报道了2例COQ2基因相关肾小球病患儿肾皮质(标本来源于外科手术)辅酶Q10浓度低于因肾母细胞瘤行肾切除浓度[31],然而测量肾组织标本辅酶Q10平，不适用于PCOQ10D的诊断。此外，仅1例PCOQ10D相关肾小球辅酶Q10主要以泛醌(氧化型)和泛醇(还原型)两种形式存在。健康人体血液中约95%的辅酶Q10以泛醇形式存在，且不受口服泛醌或泛疗PCOQ10D相关肾小球病辅酶Q10的推荐剂量，常用剂量为20~30道症状，如厌食、恶心、呕吐等，未见其他严重不良反应[33]。少应用于人的数据[36]。虽然抗氧化剂(包括艾地苯醌、维生素E进展至ESKD需要透析或肾移植治疗[33]。基因治疗和干细胞移小球病患儿的预后：16例PCOQ10D1患儿(包含既往报道病例)在慢Q10治疗[起病至辅酶Q10治疗时间为0.8(0.2,1.75)年],超过60%的患儿蛋白尿较基线值减少大于50%,6%达到完全缓解。与未进行辅酶Q10治疗组相比，15例有随访资料的PCOQ10D1患儿2年无肾衰竭生存率从33%提高至78%(P=0.282)。14例PCOQ10D6患儿(包含既往报道病例)在CKDG1~G4期口服大剂量辅酶Q10[起病距口服辅酶Q10时间为3(0.9,6.6)年],60%以上患儿蛋白尿较基线值减少大于50%,58%达到完全缓解，治疗完全缓解率显著高于COQ2和COQ8B3~5年肾功能均无下降。32例COQ8B基因相关肾小球病患儿(包含既往报道病例)在CKDG1~G4期口服大剂量辅酶Q10治疗[起病距口服辅酶Q10时间为1.8(0.4~5.0)年],50%以上