医院培训课件：《神经内科文献解读》

神经内科

文献解读

1目录CONTENT吲哚布芬与阿司匹林在中国急性缺血性卒中患者中的比较（INSURE）：一项随机、双盲、双假、主动对照、非劣效性试验头低位倾斜对实验性急性缺血性卒中的影响头低位治疗急性-中度缺血性脑卒中的随机试验一二2三IndobufenversusaspirininpatientswithacuteischaemicstrokeinChina(INSURE):arandomised,double-blind,double-dummy,activecontrol,non-inferioritytrialTHELANCETNeurol.

2023吲哚布芬与阿司匹林在中国急性缺血性卒中患者中的比较（INSURE）：一项随机、双盲、双假、主动对照、非劣效性试验首都医科大学附属北京天坛医院神经内科;中国神经疾病国家临床医学研究中心，首席研究员王拥军,中国北京。3中风是全球第二大死因和第三大残疾原因。急性缺血性卒中患者在初始事件发生后的早期复发性卒中风险较高（第一年内约为5-10%）。建议对轻度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者尽快给予氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗，以降低新发卒中的风险。对于中至重度缺血性卒中患者，阿司匹林是最循证的抗血小板药物，目前临床指南推荐使用。阿司匹林可导致胃肠道不耐受和出血;

因此，对于表现出胃肠道不耐受和阿司匹林出血的患者，通常考虑替代抗血小板治疗。氯吡格雷是另一种抗血小板药物，与不携带等位基因的人相比，氯吡格雷对于携带CYP2C19功能丧失等位基因的人（约25%的白人患者和60%的亚洲人）的二级卒中预防效果较差。

吲哚布芬可以通过可逆地抑制血小板环加氧酶来阻断血小板聚集，从而抑制血栓素合成，预防血栓形成。已被用于预防CABG术后间歇性跛行和移植物狭窄。吲哚布芬的抗聚集作用在停药后24小时内消退;因此，吲哚布芬可能与比阿司匹林更低的出血风险有关。背景4纳入标准：1.18岁至80岁；2.急性中度/重度缺血性中风，4≤NIHSS≤18；3.在症状出现后72小时内分组；4.签署知情同意书。排除标准：1.脑出血病史(包括脑内出血和蛛网膜下腔出血)；2.在基线头颅CT或MRI上诊断出血或其他重要的非缺血性脑部疾病(如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他重大的非缺血性脑部疾病(如多发性硬化症))；3.血管成形术/血管手术引起的中至重度缺血性中风；4.发病前改良Rankin评分>2；5.动脉瘤病史(包括颅内动脉瘤或外周动脉瘤)；6.心脏栓塞史，包括心房颤动或心房粘液瘤；7.止血障碍、全身出血、血小板减少或中性粒细胞减少的病史；8.既往有症状的非创伤性脑出血或脑动脉淀粉样变性病史；9.随机分组前最近6个月内的胃肠道出血；10.随机分组前30天内的重大手术；11.严重的肾或肝功能不全；12.诊断或可疑诊断急性冠脉综合；13.在研究期间需要其他抗血栓治疗，包括抗血小板治疗和抗凝治疗;14.随机分组前24小时内任何静脉或动脉溶栓。随机分组前10天内使用肝素或口服抗凝剂；15.有药物或食物过敏病史，并已知对研究药物成分过敏；16.计划或可能在未来3个月内进行血管重建(任何血管成形术或血管手术)；17.预期长期(>7天)非类固醇抗炎药物(NSAID)的需求；18.血压需控制在90/60毫米汞以下或超过220毫米汞/120毫米汞；19、患有严重心肺疾病，调查人员认为不宜进行本研究；20、预期寿命<3个月或因其他原因无法完成研究的患者；21.。妊娠试验阴性但拒绝采取节育措施的育龄妇女；怀孕或哺乳期妇女；22.。在随机化前的最后30天内参与实验性药物或器械试验；23.患者因精神疾病、认知或情绪障碍而无法理解和/或遵守研究程序和/或随访实验设计5我们在卒中发病72小时内按1:1比例将研究对象随机分成两组，分别接受吲哚布芬(100mg，每日两次)或阿司匹林(100mg，每日一次)持续治疗90天。随机分组序列由计算机生成，并按中心分层。分中心研究人员在盲法情况下随机为研究对象提供治疗药物。研究主要疗效指标为90天内新发卒中，主要安全性指标为90天内中重度出血。采用风险比(HR)的95%可信区间的单侧上限评估吲哚布芬是否非劣效于阿司匹林，预设的非劣效性界值为1.25。实验设计6疗效指标：主要结局：主要疗效结果是90天内新发中风（缺血性或出血性）次要结局是一年内新发卒中；90天内和1年内新发生的血管事件，包括缺血性中风、出血性中风、心肌梗死和血管性死亡；综合结果的组成部分；90天内和1年内新发生缺血性中风事件；10天就诊时（或出院时）下肢静脉超声检查报告早期下肢静脉血栓形成；90天和1年功能结果不佳（即mRS评分3-6）；入院至90天内NIHSS分数的变化；并使用EuroQolEQ-5D量表测量90天和1年的生活质量。头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果72019年6月2日至2021年11月28日期间，在163个中心共筛选了84093例中重度缺血性卒中患者，其中5438例（6.5%）被随机分入吲哚布芬（n=2715）组或阿司匹林（n=2723）组，且全部纳入主要分析。受试者中位年龄64±2岁（IQR56±1–70±6岁）；其中女性1921例（35.3%），男性3517例（64.7%）。2组间基线特征类似（表1）。头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果主要结果890天内吲哚布芬组和阿司匹林组分别有213例（7.9%）和175例（6.4%）患者新发缺血性或出血性卒中（HR=1.23，95%CI：1.01–1.50；非劣效性p=0.44；95%CI下限大于1.00，95%CI上限超过非劣效性界值1.25；绝对风险差1.42，95%CI：0.12-2.72；图3、表2）。因此，吲哚布芬与阿司匹林相比似乎并不具有非劣效性。头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果次要结果9次要结果方面，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有279例（10.3%）和242例（8.9%）患者1年内新发缺血性或出血性卒中。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有214例（7.9%）和181例（6.7%）90天内发生复合血管事件，分别有200例（7.4%）和156例（5.7%）新发缺血性卒中。其他次要结果见表2。在不同预定义的亚组中观察到相似的疗效（所有95%CI的上限都超过了1.25的非劣效性界值；图4）。各方案的疗效分析结果与ITT分析的结果一致。头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果安全性10主要安全性结果方面，根据GUSTO定义，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有18例（0.7%）和28例（1.0%）患者出现中或重度出血（绝对风险差-0.37，95%CI：-0.88-0.15；表3）。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有14例（0.5%）和19例（0.7%）患者在90天内发生颅内出血，分别有1例（<0.1%）和1例（<0.1%）患者在90天内发生致死性出血。吲哚布芬组和阿司匹林组因90天内任何出血事件发生率分别为2.4%和2.6%。2组分别有666例（24.5%）和679例（24.9%）患者90天内发生不良事件。2个治疗组间出血事件和胃肠道事件相似。2组分别有85例（3.1%）和88例（3.2%）患者在90天内发生严重不良事件。总结在急性中重度缺血性卒中患者中，吲哚布芬没达到非劣于阿司匹林，因为95%CI的上限大于1.25。此外，吲哚布芬在降低90天卒中复发风险方面似乎劣于阿司匹林，因为95%CI的下限大于1.00。虽然两组之间中重度出血没有差异，但这些发现并不支持对中重度缺血性卒中患者使用吲哚布芬预防卒中复发。11局限性首先，排除缺血性中风患者的重要亚群，例如心源性中风、较轻的中风（例如NIHSS评分<4）或接受血栓切除术的患者。其次，该试验几乎全部是在汉族患者中进行的，他们的颅内动脉狭窄比例很高，并且具有特定的遗传背景。因此，结果可能无法直接推广到其他人群。未来的研究可能集中于评估吲哚布芬对阿司匹林不耐受或禁忌使用其他抗血小板药物的患者的疗效和安全性。12Theeffectofhead-downtiltinexperimentalacuteischemicstrokeEUROPEANJOURNALOFNEUROLOGY2022头低位倾斜对实验性急性缺血性卒中的影响北方战区总医院神经内科，中国沈阳,陈慧生教授团队13背景：附带治疗对急性缺血性卒中的结局具有有希望的保护作用。脑血流量（CBF）可以通过不同的头部位置进行调节。目前的研究旨在确定啮齿动物模型中头朝下倾斜（HDT）对中风的影响。方法方法：本研究采用大脑中动脉闭塞再灌注（MCAO/R）模型。在MCAO/R和HDT治疗后2小时评估神经功能缺损评分、3，5，4-三苯基氯化四唑染色、脑含水量、血管周围水通道蛋白-4（AQP4）定位、周细胞标志物血小板衍生生长因子受体β和CBF速度。MCAO/R模型中的HDT处理本研究包括30只大鼠。MCAO后，将大鼠随机分配到不同的头部位置（0°，30°，-60°，-2°）组1小时，然后再灌注。每组动物数量为9只。随机化使用随机数表。在干预过程中，所有大鼠均持续处于麻醉状态。本研究纳入<>只小鼠，通过双光子激光扫描显微镜（TPLSM）研究HDT处理对CBF速度的影响。14结果HDT对大鼠MCAO/R模型梗死体积和神经功能缺损的影响如图2a，b所示，与30°组（60.0±0.13和0.17±0.17和0.21±0.42，p<0.08）相比，-0°组和-05°组的脑梗死体积显着减少（p>0.30）。在0°，+05°，-0°和-30°组中进行神经功能缺损评分，如图30c所示。与60°组相比，-2°组和-0°组的神经功能缺损评分显著下降（30.60±3.33±0.50和1.56±1.51，p<1.78），但1°组和92°组之间没有显著差异（0.05±0.30±3.33，p>0.50）。15结果HDT在MCAO/R后增加CBF速度为了探讨HDT治疗对CBF速度的影响，假手术小鼠（SHAM组），MCAO/R（0°组）和MCAO/R+HDT位置（-30°组）在手术后24小时接受TPLSM（每组n=3）。MCAO/R（0°）组（1.204±0.676）与SHAM组（2.535±1.253，p=0.001）相比，皮质血管中的红细胞速度显着下降。MCAO/R+HDT（−30°）组的血流速度高于MCAO/R（0°）组（1.204±0.676vs.2.010±1.106，p=0.023）。从血流方向和血管形态来看，HDT组增加的血管主要是动脉16HDT可能通过增加患侧的CBF来减少缺血性卒中动物的梗死体积并改善神经功能缺损。有趣的是，在MCAO/R后24小时观察到CBF速度的增加，表明HDT对血流的影响不是瞬时效应。结果HDT对MCAO/R后PDGFRβ的影响周细胞在CBF的调节中起重要作用。尽管再通，缺血性卒中后周细胞死亡可能诱发无回流现象。为了探索HDT对周细胞的影响，通过免疫荧光评估PDGFRβ作为周细胞标志物（图4a，b）。与SHAM组相比，MCAO/R组（p<0.001）和HDT组（p<0.001）的PDGFRβ信号均显著降低，但HDT处理（−30°）组的下降显著逆转（p<0.001）。17

HDT对PDGFRβ信号的保存表明其对周细胞的保护作用。然而，MCAO/R后HDT治疗如何调节周细胞以及对CBF的影响值得进一步探讨。结果HDT治疗后脑水肿和AQP4极性受损18通过干湿法评估脑水肿如图2d所示。与SHAM组（78.2±0.5%）相比，MCAO/R后0°（81.6±1.7%，p=0.006）、30°（81.6±1.2%，p=0.008）脑含水量增加）、−30°（82.1±1.3%，p=0.002）和−60°（82.5±1.2%，p<0.001）组。与0°组相比，HDT治疗后-30°组和-60°组脑含水量均无显着差异。为了探讨HDT对AQP4极性损伤的影响，通过免疫荧光评估血管周围AQP4定位（图4c，d）。与SHAM组相比，MCAO/R组血管周围AQP4定位减少（p=0.013），但MCAO/R组和-30°HDT治疗组之间没有观察到差异（p>0.05）。HDT治疗并没有加剧AQP4极性的这种损害。局限性首先，我们在MCAO/R大鼠模型中通过逐渐降低头部来探索最佳头部位置，发现HDT在一定程度上对梗死体积和神经功能缺损具有保护作用，但我们没有评估HDT治疗的最佳持续时间。其次，在本研究中，HDT在MCAO后立即进行，以探讨该策略在AIS后超急性期的保护作用，这将限制其临床转化。正如之前的一项研究所报道的，HDT在MCAO后至少30分钟进行是合理的，这是紧急治疗时间的近似值。最后，评估神经行为（五点量表）和梗死体积（五层TTC）的方法在检测结果的微小差异方面远非非常精确，因此它们将在我们未来的研究中被更复杂的结果测量所取代。19总结HDT在一定程度上可能通过增加CBF速度和保护周细胞来改善脑灌注，从而在MCAO/R后发挥神经保护作用。20ArandomizedtrialofTrendelenburgpositionforacutemoderateischemicstrokeNatureCommunications2023低头位治疗急性-中度缺血性脑卒中的随机试验Hui-ShengChen,Nan-NanZhang,YuCui,Xiao-QiuLi,Cheng-ShuZhou,Yu-TongMa,HongZhang,Chang-HaoJiang,Run-HuiLi,Li-ShuWan,ZhenJiao,Hong-BoXiao,ZhuoLi,Ting-GuangYan,Duo-LaoWang&ThanhN.Nguyen21迄今为止，除了静脉溶栓和机械血栓切除术等再灌注疗法外，缺乏针对急性缺血性卒中（AIS）的有效神经保护治疗，并且受到严格的治疗时间窗口和对卒中护理系统的高度要求的限制。目前已经研究了头部位置（平躺与端坐位）作为非药物治疗对卒中的影响，但不一致的结果导致目前模棱两可的指南建议.人们普遍认为仰卧位可以增加血流量并改善氧合，但存在颅内压增高、心肺功能障碍和吸入性肺炎等潜在风险。理论上，与仰卧位或平卧位相比，头低位可以显着增加缺血半暗带的血流量，并在中风后的最初几个小时或几天内改善大脑的氧合。在这项工作中，我们进行了前瞻性、多中心、随机、开放标签、盲法终点试验，以探讨HDP在症状起病24小时内开始对不符合静脉溶栓或血管内治疗条件的中度AIS合并LAA患者的效果。背景22纳入标准:1）患者年龄≥18岁。2）经CT或MRI证实的急性缺血性卒中3）发病至治疗时间：24小时内4）中度神经功能缺损：6≤NIHSS≤22。5）基于TOAST标准的大动脉动脉粥样硬化病因（责任血管动脉狭窄≥50%，经CTA或MRA证实）。6）颈内动脉或大脑中动脉（MCA）M1或近端M2段单侧大血管狭窄或闭塞的证据。7）首次中风或既往中风，无明显神经功能缺损（mRS≤1）8）患者或其合法授权代表签署知情同意书。排除的关键标准是：1）意识障碍患者。2）计划接受或已完成溶栓或机械血栓切除术的患者。3）出血性中风或合并中风。4）并发严重疾病，如肝肾功能不全、恶性肿瘤等。5）有中风病史，后遗症严重（mRS≥2）。6）其他病因，如心源性栓塞、动脉炎、动脉夹层、烟雾病等。7）1年内有脑出血病史。8）头朝下体位的任何禁忌症（如活动性呕吐、肺炎、未控制的心力衰竭）。9）计划在3个月内进行颈动脉或颅内血运重建。10）3个月内参加其他临床试验。11）孕妇或哺乳期妇女。12）研究人员评估的任何不合适的患者。实验设计23实验设计：HOPES2(头低位治疗伴有大动脉粥样硬化的急性中度缺血性卒中)是一项由研究者发起的前瞻性、随机、开放标签、盲目终点(探针)、多中心、2期试验，目的是在症状出现后24h内评估HDP治疗中度AIS-LAA患者的可行性、安全性和可能的疗效。实验设计24程序：

在这项试验中，符合条件的患者将被随机分配(1：1)为接受低头位(-20度)作为基于指南的治疗的辅助的HDP组，或仅接受基于指南的治疗的对照组。在HDP组，受试者在随机后24小时内尽可能长时间地在8：00-22：00之间将仰卧位降低到20度。在此过程中，当受试者感到无法忍受时，将头部位置抬高至平躺(0度)5-10分钟，然后重复上述过程。随机分组后24小时后，分别于9：00-11：00、15：00-17：00、20：00-22：00进行仰卧位-20度俯卧位，持续时间1-1.5h，每日3次。在对照组中，患者将按照指南进行治疗，而无需任何头部位置的干预通过NIHSS测量神经系统状态，在开始、随机分组后7天和12天进行评估。人口统计学和临床​​详细信息是随机获得的。随机分组后7天、12天（或出院时，如果更早）和90天收集随访数据。主要终点是90天时mRS

0-2的比例。次要终点如下：（1）90天时mRS0-1的比例；（2）mRS评分在90天时的分布；（3）早期神经系统恶化（END）的比例，定义为48小时内美国国家卫生研究所中风量表（NIHSS）增加4以上，但不是脑出血的结果；（4）第12天NIHSS评分与基线相比的变化；（5）90天时发生中风或其他血管事件；（6）90天内因任何原因死亡的比例。终点25结果262018年11月16日至2021年8月28日期间，连续筛查113名患者，96名符合条件的患者被随机分配到HDP组(n=47)和对照组(n=49)。排除两名患者后，94名患者纳入mITT人群(HDP组46名，对照组48名，图1)。89例患者(HDP组42例，对照组47例)按照协议完成，该协议包括在协议分析中(图1)。在试验中，两组之间没有交叉。没有患者接受颈动脉或颅内血管重建术。基线特征27试验流程图基线特征在mITT人群和按方案人群中的群体之间基本平衡。体位干预的中位持续时间为15.0h(IQR12.0~16.0)，每次间歇HDP的中位持续时间为35.0分钟(IQR30.0~60.0)。在治疗过程中，26.1%(12/46)的患者采用侧卧位，以防止可能的误吸。结果主要结果对于主要结局，90天时mRS评分0-2的比例在HDP组中为65.2%(30/46)，在对照组中为50.0%(24/48)，p=0.099；表3和图2）。在按方案分析（补充表2）、最后一次观察、最坏情况和最佳情况敏感性分析（补充表3）以及对预先指定的预后变量进行调整后，观察到类似的OR结果（表2）28结果次要结果对于次要结局，90天时mRS评分0-1的比例在HDP组中为45.7%(21/46)，在对照组中为25.0%(12/48)（未经调整OR2.66[95%CI1.10-6.44]]，p=0.030；表3和图2）。根据90天序数变化分析（未调整OR2.70[95%CI1.27–5.72]，p=0。表3），两组之间存在显着差异，有利于HDP。两组之间从基线到随机化后第12天的NIHSS变化也存在显着差异（3.3[3.3]vs0.6[6.9]，未调整OR-0.15[95%CI-0.25至-0.05]，p=0.004，表3）。对照组中4.2%(2/48)的患者发生END。94名患者中有6名（6.4%）在随访期间死亡，其中HDP组为2.2%（1/46），对照组为10.4%（5/48）（未调整OR0.20[95%]CI0.02–1.74]，p=0。表3)。29结果安全性和不良事件不良事件报告见左侧表格：有八起HDP相关的不良事件，五名患者报告头痛，两名患者出现焦虑，一名患者经历恐惧，但这些AE在将患者调整到水平位置后消退，无需任何进一步的药物治疗。两组无症状颅内出血、脑卒中和心血管事件发生、脑卒中相关性肺炎发生率无差异。30讨论31首先，本研究采用−20°头位，理论上，由于重力的作用，与仰卧位或坐位相比，HDP可以增加脑血流量和增加脑血流灌注。我们最近的数据也支持这一建议，即−20°HDP可以改善大脑中动脉阻塞/再灌流模型的大鼠的神经功能，减少脑水肿和脑梗塞体积，并防止LAA患者的神经恶化。其次，在纳入的参与者中存在差异：目前的研究纳入了可能患有LAA的急性中度缺血性中风患者，而HeadPoST研究中的AIS患者没有对中风的严重程度或中风的病因进行分类。我们认为，有中度神经功能障碍的中风患者将是最有可能从神经保护治疗中受益的目标人群，因为在轻度神经功能障碍的患者中，神经保护作用可能被低估，而由于大