医学教材 病毒感染与哮喘急性发作

病毒感染与哮喘急性发作：

从发病机制到治疗理念的更新

RE-1106-SY-0071有效期至2012年6月

南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科赵德育12世纪早在12世纪，临床医师就认识到：上呼吸道感染可使哮喘病情恶化1985年，美国科学家KaryMullis发明了PCR技术1985年1990年以来，在PCR等技术的帮助下，研究者才明确病毒性呼吸道感染是哮喘急性发作的主要原因1990年以来病毒感染与哮喘的关系ROSENTHALETALViralrespiratorytractinfectionsandasthma:ThecourseAheadJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER6无论儿童，还是成人，哮喘急性发作

均与病毒性呼吸道感染相关19-46岁成人(N=138)KGNicholsonRespiratoryvirusesandexacerbationsofasthmainadults.BMJ.1993October16;307(6910):982–986JohnstonSL,PattemorePK,SandersonG,SmithS,LampeF,JosephsL,etal.Communitystudyofroleofviralinfectionsinexacerbationsofasthmain9-11yearoldchildren.BMJ1995;310:1225-9.社区的1年前瞻性研究，9-11岁儿童(N=108)检出病毒感染患者比例以峰流速下降50L/min作为哮喘急性发作的客观判定标准上下呼吸道病毒感染由PCR或传统方法检测；以“上呼吸道症状+喘息+峰流速下降”作为哮喘急性发作的判断标准无病毒感染病毒感染44%85%不同年龄哮喘儿童各种病毒的阳性率

HeymannP.W.etal：JAllergyClin

Immunol,114(2),239-247,2004Blue：RSV

Green：Rhinovirus

Red：InfluenzaＡ

orＢYellow：

Otherviruses（adenovirus,parainfluenza,enterovirus,coronavirus）Age100806040200Viruspositiverate<6mo6-12mo1-2y3-9y10-18y96%88%70%68%50%Numberofpatients2425303420（invitro）造成哮喘发作的致病病毒TuomasJetal.,：EmergingInfectiousDiseases,10(6),1095-110,2004aSamplingperiodofatleast12mo.bRSV,respiratorysyncytialvirus;PCR,polymerasechainreaction;rhino,rhinovirus;entero,enterovirus,PIV,parainfluenzavirus;influ,influenzavirus;adeno,adenovirus;corona,coronavirus;HMPV,humanmetapnemovirus;pos.,positive.MethodsforvirusdetectionViralidentificationrates(%)Yofstudy(ref.)WheezingepisodesAge(y)CultureAntigenSerologyPCRRSVRhinoEnteroPIVtypes1-3InfluA/BAdenoCoronaHMPVTotalpos.1965(17)2250-16＋835404271971(18)8550-14＋921812251975(19)1,5150-12＋3123321231976(20)2671-12＋＋461113141979(21)1,8510-15＋7162211979(22)5540-12＋2134421261979(23)725-15＋1283101491984(24)2562-15＋＋＋54232291987(25)2040-12＋＋＋615032191993(26)990.2-16＋＋14193020361996(27)1810.3-2＋＋126172261999(3)700.2-16＋＋＋2661114831999(28)1320.3-14＋＋2147104555822000(29)840.7＋＋5410800130742002(30)1180-1.5＋53213383742003(4)1790.1-17＋＋＋77912288（invitro）病毒种类分型感冒哮喘恶化肺炎支气管炎细支气管炎鼻病毒1～100以上＋＋＋＋＋＋±＋＋冠状病毒229E,OC43＋＋＋＋流感病毒A,B,C＋＋＋＋＋副流感病毒1,2,3,4＋＋±＋＋＋呼吸合胞病毒A,B＋＋＋＋＋＋＋腺病毒1～43＋＋＋＋＋＋Johnston,SL.etal.：Allergy,53,922-932,1998+++：Majorcause、++：commonlyassociated、+：wellrecognized、±：occasional/rare、blank：absent呼吸性疾病与致病病毒的关系病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制1234抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略

仍未解决的问题和未来的研究展望提纲雾化吸入治疗在毛细支气管炎中的作用从气道上皮说起：病毒感染的主要场所气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：纤毛疏散纤毛脱落ThorntonDJ,RousseauK,McGuckinMA.Structureandfunctionofthepolymericmucinsinairwaysmucus.AnnuRevPhysiol2008;70:459-86但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制炎性细胞侵入细胞碎片堆积巨噬细胞中性粒细胞趋化因子

factor

（ＩＬ-8

etc.）气道上皮细胞淋巴细胞

（CD8+)中性粒细胞蛋白水解酶基鼻病毒ICAM-1症状恶化炎性细胞因子

（IL-1β、IL-6

etc.）Reviewedby：Dr.Yamaya

Mutsuro,Dept.ofGenrontology

TohokuUniversityHospital细胞毒性蛋白组胺嗜酸性粒细胞肥大细胞嗜酸性细胞趋化因子

（RANTES、GM-CSF）呼吸道感染急性恶化示意图气道上皮受损造成炎性因子释放气道上皮细胞虽不属炎性细胞，但与呼吸道病毒感染致炎性细胞侵入气道直接相关该机制目前认为是病毒感染致哮喘急性发作的主要病理机制ThorntonDJ,RousseauK,McGuckinMA.Structureandfunctionofthepolymericmucinsinairwaysmucus.AnnuRevPhysiol2008;70:459-86病毒感染气道上皮气道上皮受损造成炎性因子释放PapadopoulosNG,PapiA,MeyerJ,StanciuLA,SalviS,HolgateST,etal.Rhinovirusinfectionup-regulateseotaxinandeotaxin-2expressioninbronchialepithelialcells.ClinExpAllergy2001;31:1060-6鼻病毒感染支气管上皮细胞的体外试验支气管细胞系BEAS-2B与2种鼻病毒RV1b和RV16共浴后，检测mRNA水平监测的四种炎性因子在感染后均有大量表达601001201401606h24hTime48hIL-8*****%actin40606h24hTime48h**%actin803060901201501806h24hTime48hMIP-1α**%actin0Eotaxin-220040801001201406h24hTime48hRANTES**%actin602080ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16*P<0.05vs.对照组病毒感染与哮喘急性发作：其他病生理机制病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的炎性反应是主要因素气道上皮受损屏障破坏炎性因子释放直接造成气道高反应炎性细胞浸润巨噬细胞嗜酸性粒细胞等血管通透性增加粘膜水肿气道阻力增加显著气道重构造成哮喘反复发作病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制1234抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略

仍未解决的问题和未来的研究展望提纲雾化吸入治疗在毛细支气管炎中的作用抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗效。DavidJ.Jackson,TheroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthmaJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER61.预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、RSV等病毒感染2.抗病毒治疗：病毒粘附抑制剂3.抗炎治疗：吸入性ICS/LABA4.免疫调节：如干扰素各种治疗策略的的研究进展预防疫苗：鼻病毒有超过100个血清型，研发困难，目前仍无有效的疫苗。RSV单抗：Palivizumab是目前FDA批准的唯一的RSV单抗。第二代效果更强的RSV单抗Motavizumab正在等待FDA批准。DavidJ.Jackson,TheroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthmaJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER6抗病毒治疗总体进展不佳，鼻腔给药的ICAM-1受体曲马拉奇(Tremacamra)，在活性测试过程中表现出了较好的抗HRVs活性，但每天需给药5～6次，且只在感染12小时内给药方才有效，限制了应用。WarkPA,JohnstonSL,BucchieriF,PowellR,PuddicombeS,Laza-StancaV,etal.Asthmaticbronchialepithelialcellshaveadeficientinnateimmuneresponsetoinfectionwithrhinovirus.JExpMed2005;201:937-47.免疫抑制剂鼻腔吸入干扰素目前正进行2期临床试验，现有证据表明用IFN-α后可改善肺功能，减少糖皮质激素使用，但由此引起的流感样副作用限制了使用。抗炎治疗DavidJ.Jackson,TheroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthmaJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER6通过对病毒感染导致哮喘急性发作的病生理机制的研究发现，病毒感染只是始动环节，炎症因子、炎性细胞的参与和相互促进才是导致哮喘加重的主要因素。抗炎治疗是预防病毒导致的哮喘急性发作的治疗核心病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制1234抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略

仍未解决的问题和未来的研究展望提纲雾化吸入治疗在毛细支气管炎中的作用雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎毛细支气管炎好发于2岁以下婴幼儿临床表现主要为咳嗽、喘憋、缺氧、肺部广泛闻及哮鸣音对阿根廷四个城市的1278名急性下呼吸道感染住院患儿鼻咽抽吸物进行的病毒流行病学调查病毒感染患儿中RSV感染最为常见CarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-174RSV-毛细支气管炎

是婴幼儿期急性喘息的最常见原因毛细支气管炎的治疗β2RAM受体阻滞剂布地奈德支持、改善通气、供氧、抗气道炎症反应、防治并存症及并发症急性发作期的治疗雾化吸入布地奈德1mg/次，每6～8h1次重症毛支：布地奈德1mg/次和β2RA20min给一次*急性发作期后的治疗年龄＜3岁，有喘息发展成哮喘的高危儿，雾化吸入布地奈德，剂量从1mg/d

，逐渐减量，寻找最小维持量&疗程个体化，因人而异#*如果需要，治疗开始第1h内可给三次。以后按需可4、6或8h再重复&逐渐减量(每1～3月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液0.25mg/d#疗程个体化，根据是否为高危患儿和病情稳定情况，因人而异，可酌情给3、6、9或12个月雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的用法雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的疗效两组主要症状、体征持续时间及住院时间比较（d,χ±s)张丁录.实用心脑肺血管病杂志.2007;15(7):521-522雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎

—显著改善患者症状，缩短住院时间46例毛支患儿（34天至22个月）随机分为两组对照组：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、镇静、氨茶碱平喘等综合性治疗观察组：对照组处理+布地奈德（0.5mg）+特布他林溶液（2.5mg）雾化吸入bid×5-7天组别n气促缓解哮鸣音消失肺部罗音消失咳嗽消失住院时间观察组232.66±1.063.95±1.034.94±1.495.16±1.776.70±1.89对照组233.66±1.195.27±1.27.03±1.867.18±1.889.16±2.16t4.43956.00016.16185.51705.3461P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01两组疗效比较（％）张丁录.实用心脑肺血管病杂志.2007;15(7):521-522雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎

—疗效显著优于对照组观察组治愈率91.3%，对照组60.9%，两组疗效有显著统计学差异（P<0.01）组别n治愈有效无效观察组2321（91.3）2（8.7）0对照组2314（60.9）7（30.4）2（8.7）0%5%10%15%20%25%30%35%40%A组B组C组

对症治疗布地奈德布地奈德(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%雾