抗菌药物的临床应用及进展-2016讲座

欢迎光临！10/20/20241抗菌药物临床应用及进展沈文富

抗菌药物的临床应用及进展

建湖县人民医院呼吸科沈文富抗菌药物的临床应用及进展（一）10/20/20243抗菌药物临床应用及进展沈文富前言自从1935年第一个磺胺药应用于临床和1941年青霉素问世后，抗菌药物迅速发展，目前应用于临床的已有200余种，治愈并挽救了无数患者的生命但抗菌药物不合理应用现象未能引起人们的足够重视10/20/20244抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物不合理应用主要表现无指征的预防药物无指征治疗用药选择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数疗程不合理不合理联合用药10/20/20245抗菌药物临床应用及进展沈文富前言抗菌药物的应用涉及临床各科室正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键合理应用抗菌药物也有利于保证医疗质量和医疗安全10/20/20246抗菌药物临床应用及进展沈文富我国抗菌药物不合理应用调查显示一项对药源性死亡病例的分析结果显示，在225例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡为97例，占43.1％。1998年的一个统计表明，仅不合理使用第3代头孢这一项，就使我国每年浪费卫生资源7亿元。10/20/20247抗菌药物临床应用及进展沈文富我国抗菌药物不合理应用调查显示浙江省省级医院1997—2000年间患者的调查研究，一些细菌的耐药率已从4年前的14%上升到44.3%，而金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌对亚胺培南的耐药率已从93%上升到100%。

10/20/20248抗菌药物临床应用及进展沈文富《抗菌药物临床应用指导原则》国家卫生部、中医药管理局和总后卫生部联合推行2004年10月9日《进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发[2008]48号2008年3月19日2009年3月23日《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发[2009]38号10/20/20249抗菌药物临床应用及进展沈文富非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低 ～轻度与局部感染

限制使用：这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性 ～严重感染、免疫功能低下者合并感染。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。分级管理原则10《江苏省管理规范〔2008〕

》三线用药目录分类一级（非限制使用抗菌药物）青霉素类青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、苄星青霉素、青霉素V钾、巴氨西林头孢菌素头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢丙烯、头孢克罗、头孢曲松、氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、链霉素氯霉素类氯霉素大环内酯类红霉素、罗红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素四环素类强力霉素（多西环素）、美满霉素、金霉素呋喃类呋喃妥因、莫匹罗星氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、加替沙星磺胺类SMZCO、柳氮磺胺吡啶、磺胺醋酰钠其他类甲硝唑、林可霉素、克林霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、利福喷丁、力克肺疾、磷霉素10/20/202411抗菌药物临床应用及进展沈文富分类二级（限制使用抗菌药物）青霉素类氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸头孢菌素头孢呋辛、头孢西丁、头孢匹胺、头孢布烯、头孢美唑、头孢地嗪其它β内酰胺类氨曲南氨基糖苷类奈替米星、大观霉素、依替米星大环内酯类克拉霉素、乙酰吉他霉素氟喹诺酮类氟罗沙星、甲氟哌酸、莫西沙星、司帕沙星其他类替硝唑、奥硝唑处方经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意

10/20/202412抗菌药物临床应用及进展沈文富分类三级（特殊使用抗菌药物）青霉素类哌拉西林/他唑巴坦头孢菌素头孢噻肟、头孢吡肟*、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢美唑、头孢哌酮/舒巴坦*其它β内酰胺类拉氧头孢、美洛培南、亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆糖肽类万古霉素*、去甲万古霉素、替考拉宁处方经具有高级专业技术职务任职资格的医师同意*限三级医院使用二级医院经院内会诊后方可使用10/20/202413抗菌药物临床应用及进展沈文富第一第二第三卫办医政发[2009]38号-----4点精神要义：以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度第四加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制14各级医疗机构要严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定，加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理，改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况。对具有预防使用抗菌药物指征的，参照《常见手术预防用抗菌药物表》（见附件）选用抗菌药物。也可以根据临床实际需要，合理使用其他抗菌药物。

第一以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理15 医疗机构要重点加强Ⅰ类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。Ⅰ类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》有关规定，术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。再次强调16手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科(含甲状腺)手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素,可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；＋甲硝唑结、指肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；＋甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第二代头孢菌素；环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术（骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术

）第一、二代头孢菌素；头孢曲松妇产科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）附件：常见手术预防用抗菌药物表17Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉1-2g；头孢拉定1-2g；头孢呋辛1.5g；头孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。表注：38号文件对2004年《指导原则》加以细化18卫办医政发[2009]38号

严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物19卫办医政发[2009]38号根据抗菌药物临床应用监测情况，以下药物作为“特殊使用”类别管理。 医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种。（一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利（二）碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等（三）多肽类与其他抗菌药物

：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等（四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂质剂等20

“特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用。医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。21抗菌药物分类---Ⅰ按化学结构分

β-内酰胺类：（1）青霉素类（2）头孢菌素类

（3）β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（4）非典型β-内酰胺类2.喹诺酮类3.大环内酯类氨基糖苷类四环素类6.氯霉素类7.林可霉素类8.糖肽类:（去甲）万古霉素9.利福霉素类磺胺类呋喃类12.甲硝唑和替硝唑磷霉素抗结核药抗真菌药其他:夫西地酸10/20/202422抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物分类--Ⅱ按对微生物作用方式

繁殖期杀菌剂

：β-内酰胺类、糖肽类、喹诺酮类静止期杀菌剂：氨基苷类、多粘菌素类等速效/繁殖期抑菌剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类慢效/静止期抑菌剂：磺胺类10/20/202423抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物分类---Ⅲ按作用原理分类

（抗菌机制）抑制细菌细胞壁合成类： 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素抑制蛋白质合成类：喹诺酮类、氨基苷类、大环内酯类、林可霉素、四环素类、氯霉素抗代谢类：磺胺类(抑制细菌合成叶酸)影响胞浆膜通透性类:

多粘菌素、制霉菌素等10/20/202424抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物的临床应用及进展（二）10/20/202425抗菌药物临床应用及进展沈文富β-内酰胺类（1）青霉素类：（2）头孢菌素类

：第一~四代

（3）β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（4）非典型β-内酰胺类：单环β-内酰胺类：氨曲南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、比阿培南霉素类：头孢西丁、头孢咪唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢10/20/202426抗菌药物临床应用及进展沈文富青霉素类本类药物可分为：（1）主要作用于G+菌的药物：（窄谱）青霉素、普鲁卡因青霉、苄星青霉素、青霉素V（2）耐青霉素酶青霉素：（窄谱）苯唑西林、氯唑西林（3）广谱青霉素：（不耐酶）

对铜绿假单胞菌无抗菌活性：氨苄西林、阿莫西林

对铜绿假单胞菌有抗菌活性：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林10/20/202427抗菌药物临床应用及进展沈文富头孢菌素类抗生素分类代表物抗菌活性肾毒性对β内酰胺酶第一代头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄抗G+菌为主较明显欠稳定第二代头孢克罗（洛）、头孢替胺、头孢呋辛、头孢尼西抗G+、G-菌皆有活性较少较稳定第三代头孢曲松（罗氏芬、头孢三嗪）、头孢氨噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地秦抗G+稍弱抗G-菌强很小多稳定第四代头孢吡肟头孢噻利头孢匹罗抗G+、G-菌活性都强

很小多稳定10/20/202428抗菌药物临床应用及进展沈文富头孢菌素类抗生素有关问题头孢菌素耐药菌日益增多，主要与细菌产β-内酰胺酶有关(报道已超过300种）头孢尼西、罗氏芬、头孢地嗪均为长效，一日一次(qd)给药，罗氏芬4g/d时可bid给药氨基糖苷类和第一代头孢菌素合用,应注意监测肾功能头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料10/20/202429抗菌药物临床应用及进展沈文富病原菌对β内酰胺类主要耐药机制

产生水解酶（β内酰胺酶）

窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素

——青霉素酶广谱酶：水解青霉素和头孢菌素

——G-菌产生的

-内酰胺酶超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环

-内酰胺类（ESBL)——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生10/20/202430抗菌药物临床应用及进展沈文富戒酒硫样反应——临床表现反应一般在用药与饮酒后15～30分钟发生表现为面部发热、潮红、眼结膜充血、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕严重者可出现恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心跳加快、血压下降、视觉模糊、呼吸困难等剧烈者可致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性充血性心力衰竭、意识丧失、惊厥、休克，甚至死亡其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系，用药量加饮酒量大者情况更严重老年人、儿童、心脑血管病及对乙醇敏感者反应更为严重发生机制双硫仑（又称戒酒硫、双硫醒），可阻止乙醇在体内代谢，服用该药的人即使喝少量酒，也会出现严重不适，使好酒者对酒产生厌恶而达到戒酒目的。其作用机制是抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，导致乙醇的中间代谢产物乙醛的代谢受阻，乙醛在体内蓄积引起一系列中毒反应，双硫仑样反应便由此得名。许多抗菌药具有与双硫仑相似的作用，用药后若饮酒，同样会导致双硫仑样反应10/20/202432抗菌药物临床应用及进展沈文富β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂目前临床应用：阿莫西林/克拉维酸（舒巴坦）替卡西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮-舒巴坦(他唑巴坦)哌拉西林-他唑巴坦适应证：本类药物适用于因产β内酰胺酶而对β内酰胺类药物耐药的细菌感染10/20/202433抗菌药物临床应用及进展沈文富β内酰胺酶抑制剂临床应用进展

耐β内酰胺类抗致菌株的耐药机制：主要是产生β内酰胺酶（染色体介导、质粒介导、转座子介导）为了克服这些菌株的耐药性，人们从50年前就开始大量工作，以寻求β内酰胺酶抑制剂，直至1981年发现了棒状链球菌能产生强有力的β内酰胺酶抑制作用，并分离出其活性成分是一个新的双环β内酰胺化合物克拉维酸（棒酸），近年来又相继发现了舒巴坦和他唑巴坦10/20/202434抗菌药物临床应用及进展沈文富克拉维酸

包括一个β内酰胺环，它与β内酰胺酶的活性位点有高亲活力，它与催化中心相结合，以竞争性抑制剂的方式导致β内酰胺酶的失活，是一个竞争性的不可逆的具有时间依赖性的自杀性β内酰胺酶抑制剂克拉维酸对不同类型的β内酰胺酶的敏感性不同克拉维酸药物动力学特性恰好与羟氨苄青、替卡西林相一致，联合使用使它的抗菌作用的增强10/20/202435抗菌药物临床应用及进展沈文富舒巴坦

青霉烷砜的卤代衍生物，同克拉维酸一样，也是一种竞争性的不可逆的时间依赖性的自杀性β内酰胺酶抑制剂

舒巴坦作为一种β内酰胺酶类药,与一些微生物的PBP相结合,对某G-菌有明显抗菌活性，抑制头孢菌素酶的作用较克拉维酸的略胜一筹，常与氨苄青霉素、美洛西林、头孢哌酮合用（舒普深）10/20/202436抗菌药物临床应用及进展沈文富他唑巴坦

是舒巴坦的衍生物，属于不可逆竞争性β内酰胺酶抑制剂其抑酶作用优于克拉维酸和舒巴坦，作用是舒巴坦的十倍，抑酶谱广，有效抑制Ｇ－产生的各种质粒的β内酰胺酶。临床上与哌拉西林联用（特治星）、与头孢哌酮联用在治疗腹腔、呼吸道、皮肤黏膜和软组织感染及有炎症方面明显良好的疗效。10/20/202437抗菌药物临床应用及进展沈文富非典型β-内酰胺类抗生素单环β-内酰胺类：氨曲南碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）、比阿培南头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢10/20/202438抗菌药物临床应用及进展沈文富单环β-内酰胺类：氨曲南对G-菌有很强杀菌作用，对β-内酰胺酶稳定性优于第三代头孢菌素，抗菌普窄，不干扰肠内正常菌群。最适合G-菌院内感染10/20/202439抗菌药物临床应用及进展沈文富碳青霉烯类第一代碳青霉烯类：亚胺培南易被人体的肾脱氢肽酶所分解，其C-2位侧链强碱性还导致中枢和肾脏毒性，因此需与西司他丁1:1组成合剂（亚胺培南/西司他丁-----泰能）

新一代碳青霉烯类：美罗培南（美平）、比阿培南分子结构有所改进，在1β位导入甲基，提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性，使美罗培南成为世界首创的碳青霉烯单方制剂。此外，美罗培南在C-2位侧链导入弱碱性基团，不仅增强了对革兰阴性菌尤其是铜绿假单胞菌的抗菌活性，还降低了中枢和肾脏毒性。对DHP1、β内酰胺酶的稳定性比亚培南>美罗培南>亚胺培南

10/20/202440抗菌药物临床应用及进展沈文富碳青霉烯类：对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数β内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。用于重症感染的经验治疗10/20/202441抗菌药物临床应用及进展沈文富头霉素类主要品种有头孢西丁、头孢美唑、头孢匹胺、头孢米诺等。性质类似头孢菌素头孢西丁的抗菌谱类似第二代头孢菌素，其他几种则与第三代头孢菌素相近,本类药物对厌氧菌如脆弱拟杆菌有较强的作用本类药物的耐革兰阴性菌β-内酰胺酶性能强，10/20/202442抗菌药物临床应用及进展沈文富头霉素类头孢西丁头孢美唑头孢米诺

抗需氧菌++++++++抗脆弱类杆菌+++++~++++++抗其他厌氧菌++++++++10/20/202443抗菌药物临床应用及进展沈文富头霉素类和氧头孢烯类对需氧菌和厌氧菌具双重抗菌作用拉氧头孢分子含四氮唑基因,可抑制维生素K和凝血酶原合成,引起凝血功能障碍而出血,且在饮酒后可产生戒硫醒样反应10/20/202444抗菌药物临床应用及进展沈文富

青霉素高敏者可选用的β-内酰胺类

单环β-内酰胺类：氨曲南；碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）、美罗培南（美平）、比阿培南这两者与青霉素无交叉过敏10/20/202445抗菌药物临床应用及进展沈文富非典型β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类/酶复合制剂对β-内酰胺酶的稳定性很强对产超广谱β-内酰胺酶G-菌（ESBLs+）有效多用于耐药菌感染10/20/202446抗菌药物临床应用及进展沈文富β-内酰胺类作用机制：均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小β-内酰胺类可用于妊娠全程10/20/202447抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物的临床应用及进展（三）10/20/202448抗菌药物临床应用及进展沈文富喹诺酮类抗菌素分类代表物抗菌活性临床应用第一代萘啶酸、吡咯酸抗G-菌(窄谱)已完全淘汰第二代吡哌酸(PPA)抗G-菌(窄谱)尿路感染肠道感染第三代氟喹诺酮类(氟哌酸、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星帕珠沙星)抗G+稍弱抗G-菌强(广谱)尿路感染肠道感染呼吸道感染(其他系统感染)第四代莫西沙星（拜复乐）克林沙星吉米沙星抗G+、G-菌活性都强、抗厌氧菌、(对MRSA、绿脓杆菌、肺炎衣原体、支原体、军团菌肺炎结核菌等)(超广谱)尿路感染肠道感染呼吸道感染(各科重症感染经验治疗)10/20/202449抗菌药物临床应用及进展沈文富喹诺酮类抗生素为抑制细菌DNA的合成和复制而起杀菌作用，且对细菌细胞壁有强大的穿透破坏能力，如此双管齐下，发挥出强大的杀菌作用。其抗菌后效应（PAE）强大而持久18岁以下未成年患者避免使用本类药物本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志改变等严重中枢神经系统不良反应，不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者10/20/202450抗菌药物临床应用及进展沈文富大环内酯类抗生素1.红霉素、琥乙红霉素等沿用大环内酯类：（1）作为青霉素过敏患者的替代药物（2）军团菌病（3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染2.大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素、克拉霉素可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染。克拉霉素与其他药物联合，用于幽门螺杆菌感染10/20/202451抗菌药物临床应用及进展沈文富新大环内酯类抗菌药物的临床意义随着AIDS等机体免疫功能低下疾病的增多，由弓性虫、卡氏肺囊虫（PC）、隐孢子虫、非结核分支杆菌等条件性病原体引起的感染越来越多，大环内酯类抗菌药物也可用于治疗上述感染抗感染以外的用途：①对博莱霉素所致肺纤维化有抑制作用②支气管哮喘治疗作用(抗炎及降低气道反应性)③抑制和破坏生物被膜作用（抗绿脓杆菌、支气管扩张）④对DBP（弥慢性支气管炎）的特殊治疗作用10/20/202452抗菌药物临床应用及进展沈文富生物膜（Biofilm,BF）组成：由细菌胞外多糖复合物（主要为藻酸盐）或/和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表面而形成作用：BF阻滞抗菌药的渗入 BF内细菌对抗菌药不敏感 BF上的酶破坏抗菌药主要致病菌：铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发生BF有效抗菌药：红霉素、阿奇霉素;

环丙沙星、麦迪霉素无效。10/20/202453抗菌药物临床应用及进展沈文富氨基糖苷类抗生素临床常用主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用如链霉素、卡那霉素、核糖霉素（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、、阿米卡星（丁胺卡那）、奈替米星、小诺米星、依替米星所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差10/20/202454抗菌药物临床应用及进展沈文富氨基甙类抗生素临床应用注意事项因此门急诊中常见的社区获得性上、下呼吸道感染不宜选用此类药物治疗新生儿、婴幼儿、老年患者应避免使用本药妊娠期、哺乳期应避免使用本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂合用与注射用第一代头孢菌素合用时可能增加肾毒性10/20/202455抗菌药物临床应用及进展沈文富10/20/202456抗菌药物临床应用及进展沈文富四环素类抗生素四环素类抗生素包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素（强力霉素）、美他环素（甲烯土霉素）和米诺环素（二甲胺四环素）。四环素类曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，目前本类药物临床应用已受到很大限制。10/20/202457抗菌药物临床应用及进展沈文富氯霉素适应证细菌性脑膜炎和脑脓肿：青霉素与氯霉素合用可用于需氧菌与厌氧菌混合感染引起的耳源性脑脓肿。伤寒：成人伤寒沙门菌感染的治疗以氟喹诺酮类为首选，氯霉素仍可用于敏感伤寒沙门菌所致伤寒的治疗。厌氧菌感染：氯霉素对脆弱拟杆菌具较强抗菌活性，可与其他抗菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌所致的腹腔和盆腔感染。其他：氯霉素对Q热等立克次体感染的疗效与四环素相仿。10/20/202458抗菌药物临床应用及进展沈文富氯霉素

注意事项由于氯霉素的血液系统毒性，用药期间应定期复查周围血象。避免长疗程用药禁止与其他骨髓抑制药物合用妊娠期患者避免应用。哺乳期患者避免应用或用药期间暂停哺乳早产儿、新生儿应用本药后可发生“灰婴综合征”10/20/202459抗菌药物临床应用及进展沈文富林可霉素类林可霉素类包括林可霉素及克林霉素适应证:适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔及盆腔感染。10/20/202460抗菌药物临床应用及进展沈文富林可霉素类抗生素应用注意事项

应注意伪膜性肠炎的发生本类药物有神经肌肉接头阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用长期应用本类药物则可发生由一种厌氧菌-难辩梭菌引起的伪膜性肠炎，表现为发热、腹痛、腹胀、黏液脓血便。镜检可见红细胞和白细胞，直肠镜检查见结肠黏膜有蚀斑和溃疡，口服者较静脉应用者高出3～4倍其发生机制为尽管该类药物对绝大多数厌氧菌有良好的抗菌活性，但却对难辩梭菌耐药，用药后导致了难辩梭菌的大量繁殖产生外毒素所致治疗可用万古霉素或甲硝唑。林可霉素与伪膜性肠炎10/20/202462抗菌药物临床应用及进展沈文富利福霉素类抗生素利福霉素（立复欣）类：利福平、利福喷汀及利福布汀适应证：结核病及其他分枝杆菌感染麻风其他：个别情况下甲氧西林耐药金葡菌、表葡菌(MRSA、ORSA)所致的严重感染，可以考虑万古霉素联合利福平治疗。10/20/202463抗菌药物临床应用及进展沈文富糖肽类抗生素主要有：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺适用于耐药革兰阳性菌所致严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于青霉素类过敏患者严重革兰阳性菌感染10/20/202464抗菌药物临床应用及进展沈文富万古霉素类临床应用注意事项

该类药物不宜用于预防用药、MRSA带菌者、粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药、局部用药具有一定耳肾毒性，用药期间应定期复查尿常规和肾功能，注意听力变化疗程一般不超过14天妊娠期间应避免应用本类药物，哺乳期间应暂停哺乳避免与肾毒性药物合用10/20/202465抗菌药物临床应用及进展沈文富磷霉素

适应证可用于治疗敏感金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌和链球菌属、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等。如治疗甲氧西林耐药金葡菌重症感染时与万古霉素或去甲万古霉素联合。10/20/202466抗菌药物临床应用及进展沈文富甲硝唑和替硝唑

本类药物对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具强大抗微生物活性。适应证：可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等，但通常需与抗需氧菌抗菌药物联合应用。口服可用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎、牙周感染等。可用于肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、等寄生虫病的治疗。与其他抗菌药物联合，可用于某些盆腔、肠道及腹腔等手术的预防用药。10/20/202467抗菌药物临床应用及进展沈文富甲硝唑和替硝唑注意事项：妊娠早期（3个月内）患者应避免应用可引起粒细胞减少及周围神经炎等，神经系统疾患及血液病患者慎用用药期间禁止饮酒及含酒精饮料肝病患者应减量应用10/20/202468抗菌药物临床应用及进展沈文富磺胺类药

复方磺胺甲噁唑（SMZ-CO、复方新诺明）肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染大肠埃希菌等敏感株引起的反复发作性、复杂性尿路感染伤寒和其他沙门菌属感染卡氏肺孢菌肺炎及星形奴卡菌病10/20/202469抗菌药物临床应用及进展沈文富呋喃类抗菌药国内临床应用的呋喃类药物包括呋喃妥因、呋喃唑酮（痢特灵）和呋喃西林。呋喃妥因：适用于大肠埃希菌、腐生葡萄球菌、肠球菌属及克雷伯菌属等细菌敏感菌株所致的急性单纯性膀胱炎；亦可用于预防尿路感染呋喃唑酮（痢特灵）：主要用于治疗志贺菌属、沙门菌、霍乱弧菌引起的肠道感染。呋喃西林：仅局部用于治疗创面、烧伤、皮肤等感染；也可用于膀胱冲洗10/20/202470抗菌药物临床应用及进展沈文富10/20/202471抗菌药物临床应用及进展沈文富抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌药本类药物主要包括异烟肼、利福平、利福喷丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨水杨酸、链霉素等复方制剂：异烟肼-利福平-吡嗪酰胺（卫肺特）异烟肼-利福平（卫肺宁）帕星肼：为异烟肼的对氨水杨酸盐而非两者的简单混合物（力排肺疾、结核清）10/20/202472抗菌药物临床应用及进展沈文富常用抗结核药及副作用异烟肼(INH,H):杀胞内胞外结核菌为全杀菌剂。

副作用：肝毒性、周围神经炎利福平（RFP,R):杀胞内胞外结核菌为全杀菌剂。

副作用：肝毒性、过敏反应、流感样综合症

、小便等可呈红色

吡嗪酰胺（PZA,Z):偏酸环境中杀胞内结核菌为半杀菌剂。在短程化疗强化期用（2个月）。

副作用：肝毒性、高尿酸血症、光敏反应、糖尿病者血糖难控链霉素（SM,S):偏碱环境中杀胞外结核菌为半杀菌剂。

副作用：耳肾毒性乙胺丁醇（EMB,E):为抑菌剂。

副作用：球后视神经炎、痛风患者慎用

对氨水杨酸（PAS,P）：为抑菌剂。

副作用：胃肠不适、肝毒性、过敏反应、可抑制肝凝血酶原生成，禁用于咯血患者10/20/202473抗菌药物临床应用及进展沈文富利福喷丁为长效的利福霉素衍生物，抗结核作用比利福平强，可间歇给药，每周一次或两次可用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的重症感染10/20/202474抗菌药物临床应用及进展沈文富力排肺疾本品为一种强效抗结核病药，作用比异烟肼强５倍，临床效果比异烟肼和大剂量对氨基水杨酸钠的效果为优。本品不易产生耐药性，对耐药菌有效。可用于治疗各型肺结核及其它结核病，是目前国外治疗肺结核的首选药本品毒性低，未发现任何副反应10/20/202475抗菌药物临床应用及进展沈文富抗真菌药两性霉素B及其含脂复合制剂吡咯类抗真菌药氟胞嘧啶烯丙胺类抗真菌药特比萘芬其他抗真菌药：灰黄霉素10/20/202476抗菌药物临床应用及进展沈文富两性霉素B及其含脂复合制剂适用于下列真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：隐球菌病、播散性念珠菌病、组织胞浆菌病，毛霉病，曲霉病毒性大，不良反应多见，但本药又常是某些致命性深部真菌病唯一有肯定疗效的治疗药物，因此必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应两方面权衡考虑是否选用本药10/20/202477抗菌药物临床应用及进展沈文富吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类咪唑类有：后两者主要为局部用药酮康唑咪康唑(达克宁)克霉唑三唑类有：主要用于治疗深部真菌病氟康唑伊曲康唑伏立康唑10/20/202478抗菌药物临床应用及进展沈文富氟康唑

适用于以下疾病的治疗（1）念珠菌病（2）隐球菌病（3）球孢子菌病（4）芽生菌病、组织胞浆菌病。10/20/202479抗菌药物临床应用及进展沈文富伊曲康唑适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病口服剂亦可用于皮肤癣菌所致的足趾或/和手指甲癣本药口服液适用于粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗和口咽部、食道念珠菌感染伊曲康唑注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。10/20/202480抗菌药物临床应用及进展沈文富伏立康唑本品是一种广谱的三唑类抗真菌药适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。10/20/202481抗菌药物临床应用及进展沈文富氟胞嘧啶适用于敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗本药单独应用时易引起真菌耐药，通常与两性霉素B联合应用10/20/202482抗菌药物临床应用及进展沈文富其他类抗菌药注射用夫西地酸钠主要针对G+球菌,尤其是葡萄球菌,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)10/20/202483抗菌药物临床应用及进展沈文富1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入抗生素时代10/20/202484抗菌药物临床应用及进展沈文富1944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明抗菌素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐药△1960’-70’G-

铜绿假单胞菌耐药△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎链球菌

ESBLsAMPC

金属酶耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他MDR-TB-

多重耐药G-

杆菌

-10/20/202485抗菌药物临床应用及进展沈文富信号和警示

△多重耐药预示我们进入了“后抗菌素时代”！（Post-antibioticera）△我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”10/20/202486抗菌药物临床应用及进展沈文富现实感染性疾病面临新局面：新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；医院感染；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加

10/20/202487抗菌药物临床应用及进展沈文富历史和现实的启示

抗菌素耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗菌素克服耐药需要“综合治理”就抗菌素应用与防止耐药而言，目前需要的是:限制不合理用药

优化抗菌素治疗10/20/202488抗菌药物临床应用及进展沈文富10/20/202489抗菌药物临床应用及进展沈文富后抗生素时代的抗菌治疗

——优化抗生素治疗策略Optimalantibiotictherapystrategies

已经提出或正在推广的策略

“猛击策略”或“降阶梯”治疗策略抗菌素干预策略（循环或轮换用药）转换治疗策略：

同类药物——降级治疗策略不同药物——序贯治疗短程治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）10/20/202491抗菌药物临床应用及进展沈文富“猛击”

首先，初始经验治疗应给予足够广谱的能够覆盖所有可能致病菌的高效广谱抗菌药物治疗——“重锤猛击”，以防止病情迅速恶化，最有可能改善患者的预后（降低死亡率，防止器官功能障碍，缩短住院时间）。延迟使用足够的抗生素治疗将增加其死亡危险。广谱抗菌素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。

KollefMH10/20/202492抗菌药物临床应用及进展沈文富“猛击”其次，最初经验治疗选用的抗菌素应能覆盖所有可能的病原体；最初治疗的基本原则：猛击（HittingHard）；最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，涂片见G+菌应加用万古霉素。KollefMH10/20/202493抗菌药物临床应用及进展沈文富2001年在欧洲危重病会议和ICC上“猛击策略”

改为“降阶梯策略”

开始即使用广谱抗菌素以覆盖所有可能的致病菌随后（48-72小时）根据微生物学检查结果调整抗菌素的使用，使之更有针对性。

KollefMH10/20/202494抗菌药物临床应用及进展沈文富实施降阶梯治疗策略的时机？

（De-EscalationTherapy）

使用降阶梯治疗策略，强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。(感染性休克时间窗为6h)

DavidPaterson降阶梯治疗策略的临床意义

防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。

Dr.KollefMH

10/20/202496抗菌药物临床应用及进展沈文富

“猛击”和“降阶梯”是有机的统一，即：经验性治疗目标治疗目的：改善预后，减少耐药和不良反应或并发症；应用广谱抗菌治疗和防止耐药之间寻找平衡；指征：重症感染高APACH评分存在高危因素（既往有抗菌药物治疗史、侵袭性操作、长期住院、机械通气7天及以上，以及15天内使用过抗生素）

10/20/202497抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌素后效应（PAE）PAE

是近年来在国内外开始引起学术界关注的新理论，是评价抗生素药效学的一项新指标，可为抗菌素更合理用药提供新的科学依据PAE系指抗菌素与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应，是抗菌素对其作用靶细菌特有的效应如氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、林可霉素类药物10/20/202498抗菌药物临床应用及进展沈文富根据药动学/药效学（PK/PD）指导用药时间依赖性药，如青霉素类、头孢菌素类（长效除外）、氨曲南、碳青霉烯类等药物，这类药物的给药策略是尽量延长给药间血药浓度超出致病菌MIC的时间，临床上对这类药物需每日多次给药，而将1日的量放在液体里一次静脉滴入是不合理的。浓度依赖性药物，如喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类等药物,影响其疗效的主要是峰浓度，且这类药物半衰期较长，有明显的抗菌素后效应（PAE）。因此，临床多采用大剂量每日1次给药。10/20/202499抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物的序贯疗法（SAT）SAT是始于20世纪80年代一种新型的治疗用药模式。即在感染初期静脉途经给予抗菌药物治疗，待临床感染征象明显改善且基本稳定后，及时改为口服用药的疗法SAT的本质是在确保抗感染疗效的前提下，同种药物或抗菌谱相仿的抗菌药物之间用药途径或剂型的及时转换。因此，更符合合理使用抗菌药物的指导原则。既可节省医疗费用，又可提高病人依从性序贯疗法多选用ß-内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类10/20/2024100抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物轮换（循环）应用抗菌药物循环应用的目的为减少和降低细菌耐药性的产生。一种抗菌药物在临床上长期应用后，其细菌耐药性必然增加，而停用该药一段时间后，改用其他药物，则该药的耐药性会降低。在临床上主动对一些抗菌药物进行有计划的轮换使用或循环使用，可减少细菌耐药性，如美国主张采取每半年固定使用1～2种抗菌药物，一年半更换3次，同时监测细菌耐药性情况。10/20/2024101抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物联合用药问题

仅在下列情况时有指征联合用药。原菌尚未查明的严重感染。单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。需长程治疗，病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。10/20/2024102抗菌药物临床应用及进展沈文富抗菌药物联合用药问题联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合（抗菌谱互补或抗菌机制不同），通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况β-内酰胺类+大环内酯类β-内酰胺类+氨基糖苷类β-内酰胺类+氟喹诺酮类氟喹诺酮类+大环内酯类氟喹诺酮类+氨基糖苷类氨基糖苷类+大环内酯类10/20/2024103抗菌药物临床应用及进展沈文富杀菌剂和抑菌剂能不能同时用？传统观念认为，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌近年，大量的研究证据表明，二者联用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。有报道单用二者之一的对照组病死率明显高于两药联合组10/20/2024104抗菌药物临床应用及进展沈文富β－内酰胺类+大环内酯类

疗效增强的机制大环内酯类如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，能以高于细胞外20～30倍的浓度在巨噬细胞内聚集，待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来，对感染性疾病的治疗十分有利。大环内酯类通过破坏敏感微生物的细胞壁和胞浆膜的完整性、影响细菌的主动外排系统，可保持药物菌体内的较高浓度，利于头孢曲松对细胞壁的破坏，从而杀灭细菌10/20/2024105抗菌药物临床应用及进展沈文富β－内酰胺类+大环内酯类

疗效增强的机制大环内酯类与免疫系统的协同关系如促进单核巨噬细胞增生、吞噬，促进自然杀伤细胞活性、提高中性粒细胞（PMN）的趋化尤其对细菌生物被膜的抑制作用，当细菌生物被膜被大环内酯类破坏后，更利于β－内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。10/20/2024106抗菌药物临床应用及进展沈文富杀菌剂和抑菌剂能不能同时用？结论:大环内酯类抗生素可增强β－内酰胺类抗生素疗效有关专家建议，临床如对合用有顾虑，可调整给药顺序为先杀菌剂后抑菌剂。在疑有细菌生物被膜存在的情况下，给予一个低于最低抑菌浓度的大环内酯类和一个足量的β－内酰胺类联合的方法更为稳妥。10/20/2024107抗菌药物临床应用及进展沈文富特殊细菌感染抗菌药物的选择

绿脓杆菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)产超光谱β-内酰胺酶(ESBLs+)G-菌10/20/2024108抗菌药物临床应用及进展沈文富绿脓杆菌宜选药物：哌拉西林，头孢他啶，头孢哌酮、环丙沙星等氟喹诺酮类，联合氨基糖苷类可选药物：具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺酶抑制剂复方或碳青霉烯类+氨基糖苷类通常需联合用药宜+大环内酯类（抑制其生物被膜形成）10/20/2024109抗菌药物临床应用及进展沈文富耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)

宜选药物:万古霉素或去甲万古霉素可选药物:莫西沙星（拜复