遗传性血管性水肿治疗

遗传性血管性水肿治疗遗传性血管性水肿（hereditaryangioedema，HAE）即补体C1抑制因子（C1inhibitor，C1-INH）缺乏症，是一种常染色体显性遗传病。HAE的发病率为1：10000-1：15000。临床上以反复发作血管性水肿为特点。典型发作表现为皮下、黏膜下水肿在24h内不断进展加重，之后48～72h内可白行消退，水肿可发生在任何部位（主要受累部位为颜面部、四肢末端、外生殖器、上呼吸道黏膜及消化道黏膜）。其中上呼吸道黏膜水肿（upperairwayangioedema，UAE）导致呼吸道阻塞，可引发窒息而危及生命。在未得到及时诊断和恰当治疗的UAE引发的窒息病例中死亡率高达30%～50%。鉴于HAE潜在致死风险，对这一疾病的治疗就显得尤为重要。遗传咨询与产前诊断HAE是一种常染色体显性遗传病，其基因分子生物学机制为C1-INH编码基因11q12-13.1突变，导致C1-INH缺乏或功能缺陷而致病。HAE患者在计划生育后代之前应向专业人员进行遗传咨询，以了解生育患病后代的风险。妊娠期，通过绒毛膜穿刺取样、羊水穿刺或脐带血穿刺获得样本并对其做基因检测，明确胎儿是否携带致病基因。产前诊断为选择性流产提供了条件。需要注意的是，约25%的HAE患者是由于新发生的C1-INH编码基因白发突变而发病，还有8%～10%的患者无C1-INH基因突变，这也使得产前诊断具有一定的局限性。另外，告知患者C1-INH基因突变导致的水肿是可防治的，因此孕妇及家属应权衡利弊后决定是否终止妊娠。疾病教育医生应向患者详细解释HAE的临床表现和可能的诱因，特别是UAE的相关症状体征。对HAE急性发作相关表现的早期识别有助于改善预后。同时要求患者写疾病日记以记录HAE的发作和治疗情况。去除诱因据报道，大约有58%的患者可以找到1个或多个诱发HAE急性发作的因素。现已明确的诱因包括：机械性损伤，心理压力，头颈部外科或诊断性操作，口腔操作，性激素的生理波动（青春期、月经期、妊娠期），特定的食物、药物，环境变化等。有研究数据显示，儿童及青少年常见诱因为机械性损伤（52.6%），心理压力（36.8%），呼吸道感染（36.8%），月经（26.7%）；而成人为体力活动（60.4%），心理压力（56.6%），机械损伤（53.8%），妊娠（39.4%），月经（26.8%）。头颈部操作是引发UAE最常见的诱因。HAE患者应尽量避免或消除上述诱因。比如，避免机械损伤，消除心理压力，选择适当的体育活动及体力劳动，预防感染（不应将孩子过早送人托管所）。，避免使用含有雌激素的口服避孕药、激素替代疗法、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensincovertingenzymeinhibitors，ACEIs）等药物。治疗急性期治疗急性期治疗的适应证为UAE及胃肠道水肿发作，其重点在于缓解症状。随着对HAE发病机制研究的不断深入，用于治疗HAE急性发作的药物也应运而生。他们直接作用于HAE病理生理机制中的某一环节，起效快、疗效好。主要包括：Berinert：是一种血源性C1-INH浓缩制剂（pd-C1-INH）。刚刚结束的一项针对Berinert治疗HAE急性发作的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，在急性腹部/面部水肿发作时，随机给予患者注射pd-C1-INH100U/kg、pd-CI-INH200U/kg或安慰剂。结果显示：pd-CI-INH200U/kg组症状开始缓解的平均时间明显短于pd-C1-INH100U/kg组和安慰剂组（分别为0.5h、1.2h、1.5h）。Berinert已获得美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于成人及青少年HAE患者的急性期治疗。对于UAE，可静脉内给予Berinert500～1000U/次，症状可在30～60min内得到明显改善。不良反应主要包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、肌肉痉挛等。Ecallantide：是一种激肽释放酶抑制剂。2002年有学者首先通过动物试验证明缓激肽为HAE发病的关键介质。此后大量研究都为这一观点提供了证据。C1-INH是一种广谱丝氨酸酶抑制剂，可抑制激肽释放酶原和激肽释放酶活性，从而抑制缓激肽的生成。C1-INH缺陷会导致大量缓激肽生成，后者具有极强的舒血管效应，导致毛细血管扩张，通透性增强，血液内容物外渗，形成血管性水肿。Ecallantide正是针对这一机制发挥作用，通过阻止缓激肽生成治疗血管性水肿。Ecallantide已通过随机双盲安慰剂对照试验（EDEMA3，EDEMA4）。以平均症状严重度（meansymptomcomplexseverity，MSCS）和疗效评分（therapyoutcomescore，TOS）为标准，对实验组和对照组分别在给药后4h及24h评估MSCS和TOS。结果显示4h的Ecallantide组与安慰剂组，TOS为63vs36，MSCS为-1.1vs-0.6（“-”表示症状减轻）。该药现已获得FDA批准用于16岁以上HAE患者急性水肿发作的治疗。不良反应主要有头痛、发热、恶心、腹泻、鼻咽炎及注射部位反应。此外，在该药的说明书上还添加了一个警告——该药存在致敏风险。艾替班特（Icatibant）：是缓激肽B2受体拮抗剂。已有三项随机双盲安慰剂对照试验对艾替班特用于治疗HAE急性期的疗效及安全性进行评估。血管水肿皮下治疗（forangioedemasubcutaneoustreatment，FAST）-1试验中，人选72例HAE患者，将其随机平均分为2组，在中到重度腹部/皮肤水肿发作时，随机给予1组艾替班特30mg皮下注射，另1组给予安慰剂。结果显示在症状缓解时间上2组无显著差异。FAST-2试验中随机将入选的56例患者平均分为2组，在水肿急性发作时随机给予1组艾替班特30mg皮下注射，另1组给予氨甲环酸。结果显示艾替班特组症状缓解时间明显短于对照组。FAST-3试验中，人选93例HAE中重度皮肤水肿、胃肠道水肿和喉水肿的患者，结果显示水肿缓解时间明显缩短，症状减轻或消失。不良反应主要是注射局部反应，无严重不良反应发生。2011年8月获美国FDA批准用于18岁。及以上成年人的遗传性血管水肿急性发作期的治疗。除上述治疗外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。当出现气道阻塞的报警症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停）应立即畅通气道，根据患者状态选择行气管插管、气管切开或环状软骨切开术。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻，以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低血容量性休克需给予解痉镇痛药，止吐药，并积极补液。预防性治疗短期预防：针对某一次即将可能的诱发急性水肿所采取的措施。·在择期手术、口腔操作或有创检查之前推荐选择短期预防。可以应用达那唑和氨甲环酸，从术前5d开始，持续使用至术后2d；最有效且安全的方法为pd-C1-INH500-1500U或10-20U/kg，术前1h给予。·另一种短期预防用于持续暴露于各种诱因期间（数小时或数天）或前驱症状出现后数天，给予抗纤维蛋白溶解药、达那唑或pd-C1-INH。这种新型的短期治疗法可以防止水肿的发生，或减轻发作的严重程度、缩短持续时间，并且能够预防UAE的发生。长期预防：长期预防的目的是减少HAE对日常生活的影响，防止致命性水肿的发作。适应症为水肿发作频繁（每月至少发作1次）、UAE史或胃肠道水肿史。用于长期预防的药物如下。·达那唑：使用最为广泛。一项对118例使用达那唑预防患者的回顾性研究显示，水肿发作次数下降了84%。将近四分之一的患者在使用达那唑预防时无水肿发生。一般起始剂量为600mg/d，后逐渐减量至最小有效剂量维持。支玉香等曾报道，我国约80%的遗传性血管水肿患者采用达那唑200mg/d或低于200mg/d剂量维持，达到良好控制效果。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害。主要禁忌症为妊娠、哺乳期妇女，儿童及前列腺癌患者。使用达那唑期间要定期监测肝脏功能。·抗纤维蛋白溶解药：目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期预防的一线用药，因为其安全性高于达那唑。不良反应有肌痛、眩晕、体位性低血压、血栓栓塞。·Cinryze：是一种pd-C1-INH，现已获得美国FDA批准用于治疗青少年及成年HAE患者的预防性治疗。一项关于Cinryze用于HAE长期预防的随机双盲安慰剂对照交叉研究中对24例患者随机给予下列方法中的任意一种：（1）先给予Cinryze1000IU/kg皮下注射为期12周，后改用安慰剂12周。（2）先给予安慰剂12周，后用Cinryze1000IU/kg皮下注射12周。结果显示，在Cinryze治疗期间，受试者水肿发作次数明显减少（6.26vs12.73）。常见不良反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛、鼻窦炎。周期性预防：在某些特定条件下，仅需要针对某一段时期进行预防性治疗，如在水肿发作频率或严重程度发生变化，或存在可引起水肿的因素但又不能将其清除时。此外，在已知可诱发水肿的重要时期（如开始上学、考试阶段、爆发感染、冬天环境改变、家庭问题、青春期、妊娠期等）推荐进行周期性预防。可选用长期预防的药物，预防用药的时间取决于诱因的持续时间。随访随访的目的是评估患者症状发作情况、治疗效果及