第2章 新药设计与开发课件

第二章新药设计与开发

(教材357页第二十章)

第2章新药设计与开发创制新药4个要素靶标确立活性评价体系先导化合物发现先导化合物优化第2章新药设计与开发*早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。*随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。

第2章新药设计与开发药物靶标据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。第2章新药设计与开发药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点，设计酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。

第2章新药设计与开发药物设计的两个阶段先导化合物的发现（leaddiscovery）先导化合物的优化（leadoptimization）先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。第2章新药设计与开发由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。

第2章新药设计与开发第一节

先导化合物发现的方法和途径第2章新药设计与开发一、从天然药物的活性成分中获得

(FromActiveComponentofNaturalResources)（1）植物来源

青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。第2章新药设计与开发

青蒿素、双氢青蒿素及其醚化物第2章新药设计与开发第2章新药设计与开发（2）微生物来源

美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）第2章新药设计与开发（3）动物来源九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。第2章新药设计与开发血管紧张素原血管紧张素Ⅰ（十肽，无生物活性)肾素血管紧张素Ⅱ（8肽，强生物活性)ACE血管收缩，血压升高影响醛固酮系统ACEI第2章新药设计与开发（4）海洋生物来源海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。第2章新药设计与开发二、通过分子生物学途径获得

（FromMolecularBiologyResearch)生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计第2章新药设计与开发组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。第2章新药设计与开发三、通过随机机遇发现

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的发现第2章新药设计与开发β

–内酰胺类抗生素第2章新药设计与开发三、通过随机机遇发现

(FromAccidentallydiscover)异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，

第2章新药设计与开发四、从药物代谢产物中发现

(FromMetabolites)

药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。第2章新药设计与开发例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。第2章新药设计与开发基于体内代谢的发现第2章新药设计与开发五、从临床药物的副作用或者老药新用中发现(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)异烟肼:抗结核药物,服用后情绪高涨→抑制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化→异烟肼类抗抑郁药第2章新药设计与开发由药物的副作用发现第2章新药设计与开发又如：（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。（2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……第2章新药设计与开发六、从药物合成的中间体中发现

(FromSyntheticIntermediates)

一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。阿糖胞苷→环胞苷(中间体)

第2章新药设计与开发安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。第2章新药设计与开发七、通过计算机辅助药物筛选寻找

（ByVirtualScreening）

利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选类药五规则（Roleoffive，Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。第2章新药设计与开发（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究第2章新药设计与开发八、通过组合化学获得

（ByCombinatorialChemistry）

组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。第2章新药设计与开发九、其他新发展的方法

(NewMethodsfordrugdiscover)1、反义寡核苷酸

2、综合技术平台

第2章新药设计与开发

对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。第二节

先导化合物的优化

（LeadOptimization）

第2章新药设计与开发先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法（2）现代的方法:包括CADD和3D-QSAR第2章新药设计与开发先导化合物优化的一般方法一、烷基链或环的结构改造

二、生物电子等排原理三、前药原理四、软药五、硬药六、孪药七、定量构效关系研究第2章新药设计与开发一、烷基链或环的结构改造1、成环或开环镇痛药吗啡→哌替啶第2章新药设计与开发第2章新药设计与开发2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键）抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物3、烃链的同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）第2章新药设计与开发二、生物电子等排（Bioisosteris）电子等排体(Isostere)

：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团相为电子等排体。凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。第2章新药设计与开发表2-1经典的电子等排体

一价二价三价四价环内等排体

F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=第2章新药设计与开发非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。第2章新药设计与开发第2章新药设计与开发第2章新药设计与开发可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。

第2章新药设计与开发第2章新药设计与开发第2章新药设计与开发（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.

第2章新药设计与开发（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑第2章新药设计与开发（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。

血药浓度增加,作用时间延长.第2章新药设计与开发3.生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：见各章

（2）环等当体（ringequivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。第2章新药设计与开发环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁第2章新药设计与开发（3）环与非环的等排体以下化合物均具有抗炎活性：第2章新药设计与开发（4）极性效果相似的基团羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。

第2章新药设计与开发作用强三倍，持续时间长第2章新药设计与开发（5）官能团的反转

第2章新药设计与开发三、前药原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。第2章新药设计与开发前药设计的目的1．提高药物的选择性2.增加药物的化学稳定性3.延长药物的作用时间4.改善药物的吸收，提高生物利用度5.改善药物的溶解性6.降低药物的毒副作用7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受第2章新药设计与开发前药修饰的方法1．形成酯基的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2．形成酰胺的前药修饰胺类、羧酸类药物3．形成亚胺或其它活性基团的活性结构中含有氨基的药物可以形成亚胺，羰基类可以形成Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等4.成盐修饰第2章新药设计与开发1.提高药物的选择性

5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。

第2章新药设计与开发提高药物的选择性己烯雌酚

己烯雌酚磷酸酯经磷酸酯酶催化水解释放出己烯雌酚治疗前列腺癌的有效药物，但对男性有产生雌激素副作用容易分布到磷酸酯酶含量较高的癌变部位第2章新药设计与开发2.增加药物的稳定性前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。第2章新药设计与开发增加药物的稳定性维生素A

维生素A醋酸酯维生素A易被氧化，合成品均制成维生素A醋酸酯，比天然品稳定。第2章新药设计与开发增加药物的稳定性羧苄青霉素羧苄青霉素茚满酯对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。第2章新药设计与开发3.延长药物的作用时间

氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2~4周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。第2章新药设计与开发4.改善药物的吸收，提高生物利用度又如：氨苄西林匹氨西林，仑氨西林第2章新药设计与开发5.改善药物的溶解性扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。第2章新药设计与开发6.降低药物的毒副作用减小对胃肠道制激性

第2章新药设计与开发降低药物的毒副作用美法仑氮甲

氨基是药物中最常见的基团，它是药物与受体相互作用的基团，但伯胺类药物的毒性一般较大。对氨基进行酰胺化修饰，可降低毒副作用，如抗肿瘤药物美法仑的氨基经甲酰化，生成氮甲，其副作用降低，并且可口服给药。第2章新药设计与开发7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受第2章新药设计与开发

四、软药和硬药软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。第2章新药设计与开发软药的实例第2章新药设计与开发硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。第2章新药设计与开发硬药的实例前列地尔，С15羟基易在体内氧化成酮基而失活。将C15羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。

第2章新药设计与开发前药和软药的区别？前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出体外。第2章新药设计与开发五、孪药（TwinDrug）

孪药（twindrug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。第2章新药设计与开发

阿司匹林——对乙酰氨基酚的拼合第2章新药设计与开发氨苄西林——舒巴坦的拼合第2章新药设计与开发第三节计算机辅助药物设计简介（略）第四节新药研发过程简述一、药物作用的生物靶点（略）二、药物作用的体内过程（见下一章）第2章新药设计与开发习题第2章新药设计与开发选择题一A型题（最佳选择题）1．以下对前药的描述正确的是（）A．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物D．在生物体中发现的具有生物活性的化合物E．又称为先导化合物第2章新药设计与开发2．以下基团不属于生物电子等排体的是（）

A．－Cl－CH3B．－S-－CH=CH-C．－H－O－D．－N=－CH=E．－NH2－OH3．抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪种方法（）

A．药物潜伏化B．生物电子等排原理C．软药D．前药原理E．硬药4．药物结构修饰的方法不包括（）

A．成盐B．酯化C．酰胺化

D．环化E．氧化第2章新药设计与开发5．将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪种变化?（）。

A．可能会减少刺激性B．细胞外发挥作用C．消除其脂溶性D．增加其水溶性E．缩短药物作用时间6．要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以采取以下哪种措施?（）

A．引入增加脂溶性的基团

B．引入季铵基团

C．降低药物解离度

D．提高药物脂水分配系数

E．进行成酰胺修饰第2章新药设计与开发7．将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（）

A．降低药物的毒副作用B．延长药物作用时间

C．改善药物的组织选择性D．提高药物的稳定性E．提高药物的活性8．将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（）

A．改善药物的溶解度B．延长药物作用时间

C．提高药物的组织选择性D．提高药物的稳定性E．提高药物的活性第2章新药设计与开发9.下列哪一项不能用药物的化学修饰方法来解决

(A)提高药物的选择性(B)提高药物的稳定性

(C)改善药物的吸收(D)改变药物的作用类

(E)延长药物的作用时间10.通常前药设计不用于

(A)增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布

(B)将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性

(C)消除不适宜的制剂性质

(D)改变药物的作用靶点

(E)在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间第2章新药设计与开发11.下列叙述正确的是

(A)硬药指刚性分子，软药指柔性分子

(B)原药可用做先导化合物

(C)前药是药物合成前体

(D)孪药的分子中含有两个相同的结构

(E)前药的体外活性低于原药12.先导化合物就是：

A、首先获得的化合物

B、结构不明确的化合物

C、结构明确，活性待明确的化合物

D、结构明确且有一定生物活性的化合物第2章新药设计与开发二B型题（配伍选择题）A．成盐修饰B．成酯修饰C．成酰胺修饰D．开环修饰E．成环修饰1．（）2.（）第2章新药设计与开发A．改变药物动力学性质

B．减小药物毒副作用

C．增强药物化学稳定性

D．延长药物的作用时间

E．提高药物的选择性3．利用肾脏中γ-谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点，将磺胺甲噁唑制成前药N-酰基-γ-谷氨酰衍生物的目的是（）4．将维生素A修饰为维生素A醋酸酯（）第2章新药设计与开发（三）X型题（多项选择题）1．先导化合物的结构优化包括（）

A．生物电子等排原理B．前药原理C．软药D．硬药E．定量构效关系研究2．药物结构修饰的目的有（）

A．改变药物动力学性质

B．减小药物毒副作用

C．增强药物化学稳定性

D．减小药物的水溶性

E．改变药物的不良臭味第2章新药设计与开发3.下列哪些技术已被用于药物化学的研究

(A)计算机技术(B)PCR技术(C)超导技术

(D)基因芯片(E)固相合成4．具有以下官能团的化合物可以进行成酯结构修饰（）

A．羟基