乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报专家讲座

乳腺癌内分泌治疗药品及最新进展汇报鲍晓兵乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第1页内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗伎俩之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺问世成为乳腺癌内分泌药品治疗新里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第2页乳腺癌内分泌治疗基本药品内分泌药品临床使用现实状况年美国NCCN乳癌内分泌治疗指南解读乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第3页

乳腺癌内分泌治疗基本药品

乳癌内分泌治疗药品有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第4页1、抗雌激素，与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体作用。最惯用是三苯氧胺（TAM），能够用于复发转移乳癌解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第5页2、芳香化酶抑制剂，经过抑制芳香化酶活性，阻断卵巢以外组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，到达抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤目标。芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)适合用于绝经后，乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第6页据作用机制不一样分为两类：①非甾体类药品，经过与亚铁血红素中铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶活性位点，从而可逆性地抑制酶活性。有第一代氨基导眠能(AG)、第二代fadrozole、第三代瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第7页甾体类药品，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相同，可作为假底物竞争占领酶活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引发永久性酶灭活，从而抑制雌激素合成，有第一代Testolactone、第二代兰他隆(福美司坦)、第三代阿诺新（依西美坦）。

乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第8页3、LH-RH类似物，经过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH,从而降低卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex(诺雷德),能够代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第9页

4、孕激素，经过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或经过孕激素受体作用乳癌细胞。惯用有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第10页内分泌药品临床使用现实状况乳腺癌患者中约有2/3病人使用激素疗法，主要药品有三苯氧胺、甲孕酮、甲地孕酮等，这类药品作用机理都是阻断人雌激素起源，当前有效率仅为30%～50%，临床疗效仍不够理想。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第11页当前，临床上应用乳腺癌内分泌治疗药中，抗雌激素类及芳香酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中占有统治地位。据慧聪网行业分析数据，抗雌激素类药品医院销售额除年和年有所下降外，其余时间均呈逐年递增趋势。他莫昔芬仍是医院用药最乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第12页常见抗雌激素药，其市场份额大部分被国内企业所占有，江苏扬子江药业、南京先灵和上海华联制药瓜分着前三大席位。江苏扬子江药业占据了该市场半壁江山，且产品销量一直展现上扬态势；南京先灵他莫昔芬年进入市场，年销售同比增加1倍多；上海华联制药则一路走低，年略乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第13页有回升；上海复旦复华药业他莫昔芬于年进入市场参加竞争，其年销售同比增加了4倍多；芬兰利拉斯药厂产品近两年连续下降，年在他莫昔芬市场份额降低至5%。江苏苏州礼来制药企业雷洛昔芬于年上市，当年即占据抗雌激素类医院用药市场近4%份额。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第14页另外，芳香酶抑制剂近几年增加较快，已成为乳腺癌内分泌治疗领域热点，未来前景辽阔。当前已经占据国际第四大乳腺癌内分泌治疗药品地位口服芳香酶抑制剂来曲唑，近年来一直快速增加，已经成为乳腺癌内分泌治疗药品市场中增加较快品种。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第15页江苏恒瑞医药和北京诺华制药分庭抗礼，占据着该市场近90%以上份额。另外，阿斯利康瑞宁得（阿纳曲唑）和辉瑞阿诺新（诺曼癌素）也普遍被业界看好，预计其市场会出现显著增加。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第16页与此同时，抗乳腺癌药品仍在不停推陈出新。年底，上海中西药业宣告，由其与浙江仙居制药和美国华普控股合作投资开发、含有自主知识产权和工业产权国家一类新药——ZXH951面市，并已申请了中、美、英和国际专利（PCT）。据悉，ZXH951主要用于激素依赖型乳腺癌新发患者和治疗过程中产生耐药性反应乳腺癌患者。对比国内三苯氧胺约2.5亿～3.5亿元年销售额，ZXH951国内销售额将可能到达2.25亿元，市场前景十分可观。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第17页年美国NCCN乳癌内分泌治疗指南解读复发转移乳腺癌内分泌治疗术前新辅助内分泌治疗早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第18页

复发转移乳腺癌内分泌治疗复发转移乳腺癌治疗目标是改进患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗,要考虑患者肿瘤组织激素受体情况(ER/PgR)、年纪、月经状态以及疾病进展程度。标准上疾病进展快速复发转移病人应首选化疗，而进展迟缓激素反应性乳腺癌（Endocrineresponsive），既过去所说激素依赖性乳腺癌，能够首选内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第19页

复发转移乳腺癌内分泌治疗基本标准：1．复发转移乳腺癌治疗标准是控制疾病发展和改进患者生活质量,所以尽可能防止无须要强烈化疗。2．激素受体阳性进展迟缓复发转移乳腺癌，绝经后患者能够首选内分泌治疗；绝经前患者能够选择化疗，或也能够考虑采取卵巢功效抑制联合其它内分泌药品治疗。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第20页3．激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控治疗间隙,或病人任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性患者,也应该经过测定新近出现复发病灶,或重新测定以往病灶受体结果,争取内分泌治疗机会。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第21页4.在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”标准。在某一治疗伎俩失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理序贯使用。疾病发展相对迟缓阶段能够序贯应用不一样类别内分泌药品治疗。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第22页5.晚期患者治疗后疾病长久保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情连续稳定6月以上病人总生存期，与取得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小患者相同。基于内分泌治疗更适合长久用药，所以内分泌治疗应该尽可能保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第23页绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗首选为第三代芳香化酶抑制剂，包含阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证实，三苯氧胺治疗失败复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第24页复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效显著优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者能够首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，能够采取药品性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第25页复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后，能够考虑化疗；适合继续用内分泌治疗时，能够选择孕激素、雌激素受体调整剂Fasolodex（氟维司群）、其它芳香化酶抑制剂。而基于当前第三代芳香化酶抑制（失活）剂之间不存在交叉耐药临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第26页内分泌药品和化疗适用是否增效尚无定论，尽管有三苯氧胺、托瑞米芬联合化疗可能逆转化疗耐药试验和小样本临床研究汇报，以及孕激素联合化疗增加疗效减轻化疗不良反应临床汇报。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第27页当前不主张内分泌药品和化疗联合应用，尤其是第三代芳香化酶抑制剂没有与化疗适用成功经验。但孕激素能够改进转移晚期乳癌患者普通情况，与化疗适用能够增加患者对化疗耐受性。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第28页术前新辅助内分泌治疗

术前新辅助内分泌治疗，能够是绝经后激素受体阳性患者术前治疗另一选择，尤其是那些不适合化疗老年患者，能够经过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效患者，手术后能够采取一样药品作为术后辅助内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第29页相关来曲唑P024临床研究结果表明，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM，提升有效率，增加保乳机会。术前新辅助内分泌治疗理念已越来越多被接收，但当前临床应用方面有较大困难。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第30页原因是那些需要术前治疗局部晚期患者，假如采取新辅助化疗话，只需要明确病理诊疗就能够开始，而且一线联合化疗有效率较高。而采取术前新辅助内分泌治疗，则需要等候肿瘤组织激素受体检测结果，而中国妇女激素受体阳性率为乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第31页50％左右，受体阴性患者不适合选取内分泌治疗；即使是受体阳性绝经前患者也能够选择化疗。不过伴随我国人口老龄化和医疗保险深入普及到更多老年患者，加上医患双方对内分泌治疗理念不停更新，术前新辅助内分泌治疗临床应用会愈加广泛。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第32页早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗

三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助治疗最惯用内分泌治疗药品，当前关于三苯氧胺在乳腺癌辅助治疗中应用基本共识有：1.辅助内分泌治疗决定原因为激素受体（ER/PR）情况，ER阳性效果最好,部分ER阴性PR阳性患者也能够使用三苯氧胺;

乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第33页2.三苯氧胺适当服药时间为5年，再延长用药时间不能提升疗效;

3.三苯氧胺疗效与患者年纪关系不大，绝经前后都能够使用;

4.服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌发生，但只能预防那些雌激素受体阳性乳腺癌发生;乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第34页5.长久服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌发生风险;

6.ER阳性患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗和单用三苯氧胺效果都好,而且化疗后序贯适用三苯氧胺效果优于同时适用。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第35页三苯氧胺作为乳腺癌内分泌治疗代表性药品，不良反应比化疗药品显著轻，大多数患者和健康妇女能够耐受5年甚至更长时间连续治疗。但鉴于三苯氧胺已广泛用于临床，且有健康妇女作为预防用药，所以还是要警觉长久用药可能出现不良反应。如乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、阴道流血，少见不良反应还有纳差、恶心、腹泻、出汗、体重增加和静脉血栓等。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第36页第三代芳香化酶抑制剂在绝经后早期乳癌术后辅助治疗中，疗效超出三苯氧胺。ATAC试验尤其是ＡＴＡＣ试验（即单独或联合应用阿那曲唑和三苯氧胺进行对比试验）结果显示在早期乳腺癌术后辅助治疗中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更加好而不良反应更低。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第37页BIG1-98试验结果显示，5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更加好。IES－031试验结果表明，乳腺癌术后辅助治疗，三苯氧胺服用2－3年后，再序贯使用依西美坦2－3年，疗效显著优于服用三苯氧胺5年。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第38页ITA、ARNO试验结果也显示三苯氧胺服用2－3年后，再序贯使用阿那曲唑2－3年，疗效显著优于服用三苯氧胺5年。MA-17临床试验结果证实，乳腺癌术后辅助治疗三苯氧胺5年后,再加用来曲唑5年疗效显著优于三苯氧胺5年。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第39页乳腺癌内分泌治疗小结总而言之，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗能够选择：1.术后5年阿那曲唑或来曲唑;

2.三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;

3.三苯氧胺5年后,后续强化使用来曲唑5年;

4.各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗患者，依然能够用三苯氧胺5年。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第40页绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗能够选择：1.先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后能够改用芳香化酶抑制剂。

2.假如三苯氧胺2－3年后依然未绝经，能够继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。

乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第41页3.对部分不适适用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移原因绝经前患者，能够考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第42页已经临床证实几点药品不良反应：1.三苯氧胺长久服用能造成子宫癌和血栓。与他莫昔芬相比，由雷洛昔芬副作用造成子宫癌和血栓病例分别少36%和29%。雷洛昔芬可能取代他莫昔芬，成为绝经妇女预防乳腺癌首选药品。礼来企业表示将向FDA申请同意雷洛昔芬同时作为预防乳腺癌药品销售。乳腺癌内分泌治疗药物和进展汇报第43页2.乳腺癌内分泌治疗，尤其是芳香化酶抑制剂有造成骨质疏松危险。内分泌治疗之所以能在乳腺癌治疗中占据着非常高地位，是因为