偏差管理专题知识讲座专家讲座

偏差管理陈建新杭州默沙东Sep.1偏差管理专题知识讲座第1页议程偏差管理系统根本原因分析技术2偏差管理专题知识讲座第2页偏差管理系统（1）什么是偏差?任何可能影响质量计划之外事件unplannedevents什么是偏差管理?定义工厂怎样应对偏差体系为何要进行偏差管理?产品质量影响评定CAPA3偏差管理专题知识讲座第3页制药行业中偏差举例偏离验证/注册范围偏离程序设备故障校正超标产量超标自动控制故障原材料超标成品不合格水测试超标环境监控超标稳定性结果超标

4偏差管理专题知识讲座第4页--GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations(FDA,Sep.)CAPA

CAPA是一个众所周知CGMP法规概念，它关注对偏差调查、了解、纠正，并努力预防其再次发生。质量系统模式从以下三方面讨论CAPA:对某一个问题补救性办法针对于根本原因整改办法，以了解偏差根本原因并可能预防同一问题再次发生预防同一潜在问题再次发生预防性办法整改及预防办法(1)5偏差管理专题知识讲座第5页整改及预防办法(2) 采取行动消除引发不符合、偏 离或其它意料外事件根本 原因，以预防其再次发生。 [ISO8402]

指更正错误、不公正或对标准偏离

[Dictionary]

一个系统改进“反应”性工具，以 确保问题不再重复。

[GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachto PharmaceuticalCGMPRegulations(FDA,Sep.)]纠错（Correction）整改办法（CorrectiveAction）:6偏差管理专题知识讲座第6页

采取行动消除可能引发不符合、偏离 或其它意料外事件根本原因，以 预防其发生。

[ISO8402]

前瞻性行动，有利于确定潜在问 题及其根本原因，评定可能结果并 考虑适当行动。

[GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachto PharmaceuticalCGMPRegulations(FDA,Sep.)]整改及预防办法(3)预防办法（PreventiveAction）:7偏差管理专题知识讲座第7页举例纠错: 发觉仓库温度超标后调整到可接收水平整改行动CorrectiveAction:发觉并处理温度超标根本原因以预防再次发生

预防行动PreventiveAction:亲密监控并定时回顾仓库温度以及时发觉任何不良趋势，并采取办法以预防发生温度超标整改及预防行动(4)

8偏差管理专题知识讲座第8页偏差管理系统(2)怎样进行偏差管理?法规/指南21CFR(FDA,EffectiveDate:September29,1978,RevisedasofApril1,)EUGMP(

EuropeanCommission,Jan.26,)ICHQ10药品制造质量体系(Step3,May)GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations(FDA,Sep.)ChineseGMP基本标准管理层承诺健全沟通气氛有效管理体系，明确职责描述9偏差管理专题知识讲座第9页

任何无法解释偏差（包含理论收率超出主生产批报和内控所要求最高或最低标准），或者某批成品或其中某组份超标都必须进行彻底调查，不论该批是否已被释放。调查应延伸至与此超标或偏差相关同产品其它批次及其它产品。要求有书面调查汇报，并包含结论及跟踪行动。

Any

unexplaineddiscrepancy(includingapercentageoftheoreticalyieldexceedingthemaximumorminimumpercentagesestablishedinmasterproductionandcontrolrecords)orthefailureofabatchoranyofitscomponentstomeetanyofitsspecificationsshallbethoroughlyinvestigated,whetherornotthebatchhasalreadybeendistributed.Theinvestigationshallextendtootherbatchesofthesamedrugproductandotherdrugproductsthatmayhavebeenassociatedwiththespecificfailureordiscrepancy.Awrittenrecordoftheinvestigationshallbemadeandshallincludetheconclusionsandfollow-up.[FDA21CFR]10偏差管理专题知识讲座第10页GMP基本要求要求完全统计并调查任何主要偏差

对于严重偏差或中间体或原料超标，应建立并遵照书面程序，调查应延伸至与此超标或偏差相关其它批次。应尽可能防止与操作程序或指示偏离，一旦发生偏离，必须经能胜任人员审批，必要时，质量部门应参加。任何偏差、调查及超标汇报应作为批报审核一部分，在产品释放前给予审核。[EUGMP]11偏差管理专题知识讲座第11页

药品生产质量系统要素

整改及预防行动系统(CAPA)

制药企业应建立一个系统，以实施在调查客户投诉、产品拒绝、不符合性、产品收回、偏差、审计、政府审计及工艺过程和产品质量监控过程不良趋势过程中所产生整改及预防行动。应采取有序调查流程以确定根本原因，调查深度和正规性应与风险水平相适应，应利用CAPA方法学优化产品及工艺，并加强对产品及工艺了解。ICHQ1012偏差管理专题知识讲座第12页处理不符合性AddressNonconformities在任何质量系统中，怎样处理不符合性及/或偏差都是一个关键要素，全部调查、结论及跟踪都必须统计。为了确保产品符合要求及期望，按计划监控工艺及产品属性（如：指定控制参数，含量等）非常主要，偏差可能在工艺或质量控制任何步骤被发觉，但主要是适当地处理并统计偏差，对于有产品质量影响偏差，偏差调查流程非常关键。[GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations(FDA,Sep.)]13偏差管理专题知识讲座第13页没有或者错误地确定了根本原因

调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效统计调查过程

支持判断及结论数据不充分或不合理

未定义适当整改及预防办法

整改办法未涵盖集团其它生产工厂跟踪：未确定整改及预防办法有效性，没有系统跟踪/复核整改及预防办法完成情况及其效果。

[FDA/IndustryComplianceUpdate:aconsultantsperspective,

PAREXELConsulting]偏差管理系统(3)制药企业中排名第一GMP问题

–偏差管理-114偏差管理专题知识讲座第14页制药企业中排名第一GMP问题

–偏差管理-2经常超出时限“计划内偏差”“操作工再培训”作为整改办法过于频繁，

不是全部相关部门都参加调查：

比如在生产过程中发觉异常，QA进行调查，但生产部门既未参加调查，也没有参加到整改办法制订过程中

整改办法影响到其它部门，但该部门未参加整改办法审核

[FDA/IndustryComplianceUpdate:aconsultantsperspective,

PAREXELConsulting]偏差管理系统(4)15偏差管理专题知识讲座第15页制药行业中FDA警告信举例偏差管理系统(5)16偏差管理专题知识讲座第16页偏差管理系统(6)偏差管理流程样本I.发觉偏差汇报QAII.调查III.确定根本原因IV.实施CAPAV.定时回顾及趋势分析质量影响评定及补救办法系统主人及QA企业质量委员会跟踪17偏差管理专题知识讲座第17页定义好偏差分类对潜在质量影响敏锐度定义好沟通渠道与释放系统链接编号及统计系统关键点--I发觉偏差--18偏差管理专题知识讲座第18页关键点--II调查--很强根本原因分析技能以数据为依据

多部门参加(流程主人/质量部/功效块教授…)

良好统计偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救办法、参加人员、数据搜集过程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因验证、CAPA计划、受影响批次/产品处理决定、调查人员、流程主人及质量部签字

及时性19偏差管理专题知识讲座第19页关键点--III根本原因确定--准确、科学描述与根本原因链接详细CAPA与流程主人、功效块教授及质量部达成一致20偏差管理专题知识讲座第20页关键点--IVCAPA实施--良好跟踪系统系统主人责任心健全内审系统21偏差管理专题知识讲座第21页关键点--V定时回顾及趋势分析--有效统计体系问题描述/分类/流程/功效块/根本原因/CAPA状态趋势分析技巧不符合性事件汇报拒绝批次客户投诉内、外审计与生产及质量系统相关数据及风险评定管理层决定

管理层承诺22偏差管理专题知识讲座第22页偏差管理系统(7)QSITCAPA决定流程

(医疗器械)[GuidancetoInspectionsofQualitySystem,FDA,August,1999]

23偏差管理专题知识讲座第23页根本原因分析工具(1)根本原因最基础原因，假如消除话，能够预防再次发生。根本原因分析寻找并处理问题真实原因，而不是简单地重复处理表面现象。24偏差管理专题知识讲座第24页基本问题分析流程根本原因分析工具(2)确定什么/何时/何地/谁/程度可能原因分析根本原因确定很可能原因分析CAPA建立1)是否解释所定义范围内问题？2)是否需要额外数据？--与相关人员面谈--历史数据分析--其它测试25偏差管理专题知识讲座第25页一些实用工具:

5个为何-5Whys因果图（鱼骨图）-Cause&EffectDiagram(Fishbone)用于整理和展开关于某个问题根本原因各种假设之间相互关系

柏拉图-ParetoChart将影响原因划分优先次序、区分“关键少数”和“有用多数”散布图-ScatterDiagram

用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系相关关系错误树分析-FaultTreeAnalysis(FTA)以树状图形式来确定引发错误根本原因。故障模式与影响分析FailureModesandEffectiveAnalysis(FMEA)Astep-by-stepapproachforidentifyingallpossiblefailuresinadesign,amanufacturingorassemblyprocess,oraproductorservice.

根本原因分析工具(3)26偏差管理专题知识讲座第26页问题:

车间地面发觉油污5个为何:为何地面有油污?因为其上方一管道连接处垫圈渗漏为何垫圈渗漏?最近购置一批质量不好为何购置质量不好垫圈?因为该供给商报价最低.为何采购部门采购报价最低垫圈?因为企业高级管理层要求尽可能关注经费使用5个为何27偏差管理专题知识讲座第27页因果图设备方法材料测量人员环境问题原因为何28偏差管理专题知识讲座第28页Figure1showshowmanycustomercomplaintswerereceivedineachoffivecategories.

Figure2takesthelargestcategory,“documents”fromFigure1,breaksitdownintosixcategoriesofdocument-relatedcomplaints,andshowscumulativevalues.假如全部投诉对患者影响是一样，那么消除文件相关投诉将会最有意义，而质量汇报错误问题又是最有效。柏拉图Tague,NancyR.QualityBox,SecondEdition,29偏差管理专题知识讲座第29页散布图ScatterDiagramExampleTrendTestTableTague,Nancy