化疗消化道反应的防治专家讲座

抗癌药品消化道反应防治中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍化疗消化道反应的防治第1页恶心/呕吐处理腹泻处理化疗消化道反应的防治第2页抗癌药品所致恶心/呕吐处理止吐药品作用机理和分类抗癌药品恶心/呕吐防治基石５－HT3受体拮抗剂提升5-HT3受体拮抗剂疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐处理迟发性呕吐处理几点共识预期性呕吐处理突破性呕吐处理

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化疗消化道反应的防治第3页抗癌药品所致恶心/呕吐处理止吐药品作用机理和分类抗癌药品恶心/呕吐防治基石５－HT3受体拮抗剂提升5-HT3受体拮抗剂疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐处理迟发性呕吐处理几点共识预期性呕吐处理突破性呕吐处理

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化疗消化道反应的防治第4页

症状 严重程度（评分）呕吐 1（168）恶心 2（156）脱发 3（108）顾虑将要进行化疗 4（96）在门诊接收治疗 5（54）不得不接收注射 6（53）呼吸短促 7（49）连续疲劳 8（47）失眠 9（40）影响家庭/伴侣 10（39）影响工作/家务 11（34）焦虑/担心 12（29）抑郁 13（26）体重下降 13（26）癌症患者对化、放疗担忧……恶心，呕吐—最令癌症患者恐惧经历全世界每年最少有28万癌症患者需接收抗呕吐治疗！化疗消化道反应的防治第5页呕吐所产生危害病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗．更改治疗方案家眷增加家眷心理负担加重经济负担增加护理工作量化疗消化道反应的防治第6页静脉化疗药品致吐性强弱分类

高致吐性：>90%顺铂>50mg/m2，Mechlorethamine，链氮霉素，环磷酰胺(>1.5g/m2)，卡氮芥>250mg/m2，氮烯咪胺，AC中致吐性：30%-90%顺铂<50mg/m2,奥沙利铂，amifostine,三氧化二砷，卡铂,阿糖胞苷>1g/m2，环磷酰胺<1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺，伊立替康，阿霉素,表阿霉素,去甲氧柔红霉素，环己亚硝脲，甲氨喋呤>250mg/m2,卡氮芥<250mg/m2

按不预防时呕吐发生频率分：化疗消化道反应的防治第7页低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽昆，托泊替康，足叶乙甙，alimta，甲氨蝶呤，丝裂霉素，健择，阿糖胞苷<100mg/m2，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)曲妥珠单抗（herceptin），bexarotene,吉西他宾，丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤<250mg/m2

很低致吐性：<10%-30%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin,bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤<50mg/m2，美罗华，pentostatin化疗消化道反应的防治第8页口服化疗药品致吐性强弱高致吐性：>90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%-90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列为低致吐性：10%-30%希罗达，氟达拉宾很低致吐性：<10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄罗替尼（erlotinib,tarceva)按不预防时呕吐发生频率分：化疗消化道反应的防治第9页呕吐类型急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，普通二十四小时内缓解，普通用药后5-6小时最高峰迟发性呕吐：用药二十四小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂,CTX和ADM。DDP引发迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可连续6-7天。预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现且需解救治疗呕吐。难治性呕吐：指预防性或解救性止吐治疗均失败病人。化疗消化道反应的防治第10页影响呕吐原因化疗药品种类，剂量，给药路径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年纪：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻引酒量：常大量引酒者呕吐轻化疗消化道反应的防治第11页化疗药品引发呕吐机理肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐中枢外周化疗药品及代谢产物精神、感觉原因化疗消化道反应的防治第12页参加呕吐神经递质和受体多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质：δ、κ受体5-HTP物质：NK1化疗消化道反应的防治第13页止吐药品机理和分类经过阻断介导呕吐神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂５－HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质）受体拮抗剂化疗消化道反应的防治第14页止吐药品作用机理和分类抗癌药品恶心/呕吐防治基石５－HT3受体拮抗剂提升5-HT3受体拮抗剂疗效

NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

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化疗消化道反应的防治第15页5-HT3受体拮抗剂作用机理经过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用高选择性临床惯用5-HT3受体拮抗剂:

第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼

第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼化疗消化道反应的防治第16页高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名通用汉字名（商品名）上市时间生产企业Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华企业Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内企业Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特企业Palonosetron帕洛诺司琼.7.25HelsinnHealthcare化疗消化道反应的防治第17页英文名半衰期（h)生物利用度惯用静脉剂量惯用口服剂量Ondansetron恩丹西酮456%4mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超出32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司琼8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司琼860%5mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司琼9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼910mg/支;10mg/日Dolasetron(Anzemet)7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼４０0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg高选择性5-HT3受体拮抗剂特点化疗消化道反应的防治第18页第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼,格拉司琼,托烷司琼,多拉司琼第一代5-HT3受体拮抗剂特点：与5-HT3受体亲和力相同,半衰期均<9小时肝肾功效异常无须调整剂量个体差异大,提议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药品:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,噬睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有显著恶心化疗消化道反应的防治第19页第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点与5-HT3受体亲和力较已经有其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药品血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐控制率并不优于第一代拮抗剂,对中致吐性抗癌药品所致迟发性呕吐控制率显著好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相同FDA同意适应症（.7.25）:中高致吐性化疗药品引发急性呕吐

中致吐性化疗药品引发迟发性呕吐

化疗消化道反应的防治第20页Palonosetron对高致吐性化疗药品止吐研究III期临床研究(99-05),双盲随机对照化疗方案:DDP≥60mg/m2，或CTX>1500mg/m2，或dacarbazine

667例可评价病例止吐方案:Palonosetron:0.25mg,IV,Palonosetron:0.75mg,IV,Ondansetron:32mg,IV

67％患者预防性应用皮质类固醇

化疗消化道反应的防治第21页结果：对呕吐完全控制率（ＣＲ）Palonosetron(n=223)Ondansetron(n=221)急性呕吐CR率(0~24hr)Palonosetron(%)59.257.0P+DXM(%)64.755.8迟发性呕吐CR率(24~120hr)Palonosetron(%)45.338.9P+DXM(%)42.028.6结论：palonosetron对高剂量顺铂所致急性恶心/呕吐完全控制率与Ondansetron相同,对迟发性恶心/呕吐完全控制率梢好于Ondansetron化疗消化道反应的防治第22页★P<0.05化疗消化道反应的防治第23页Palonosetron对中致吐性化疗药品止吐研究

(Study99-03)N=563,平均年纪为55岁化疗方案:CBP,DDP(≤50mg/m2),CTX(<1500mg/m2)ADM(>25mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(>250mg/m2)止吐方案随机分三组:Palonosetron0.25mgPalonosetron0.25mgOndansetron32mg不使用皮质类固醇药品受试患者主要为女性（77％）和白人（65％）首次化疗病例占总病例54％Grella.R,etal.AnnOncol.Oct;14(10):1570-7.化疗消化道反应的防治第24页结果：对呕吐完全控制率Palonosetron0.25mg(n=189)Palonosetron0.75mg(n=189)Ondansetron32mg(n=185)PCR%(0~24hr)81.073.568.6<0.01CR%(24~120hr)74.164.655.1<0.01CR%(0~120hr)69.358.750.3<0.01结论：

Palonosetron0.25mg对中致吐性化疗药品引发迟发性呕吐完全控制率优于Ondansetron化疗消化道反应的防治第25页Study

99-03化疗消化道反应的防治第26页抗癌药品所致恶心/呕吐处理止吐药品作用机理和分类抗癌药品恶心/呕吐防治基石

５－HT3受体拮抗剂

提升5-HT3受体拮抗剂疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐处理迟发性呕吐处理几点共识预期性呕吐处理突破性呕吐处理

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化疗消化道反应的防治第27页激素止吐机理不明地塞米松最惯用急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂疗效5％-20%推荐使用方法:化疗前静脉单次12-20mg>8mg迟发性呕吐:控制率45％左右地塞米松8mg,p.o.,bid.副作用:体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高化疗消化道反应的防治第28页Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统孤束核和最终区里P物质还存在于胃肠道内神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参加了致吐过程。P物质经过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体拮抗剂，阻断P物质结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药品引发急性和迟发性呕吐疗效不单独应用使用方法:化疗前125mg口服化疗后80mg,口服,连用2天化疗消化道反应的防治第29页Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引发恶心/呕吐2个随机试验证实常规止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐控制高剂量顺铂>70mg/m2,90%以上患者同时联合ADM和CTX为主其它化疗药品随机接收以下止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,（对照组）地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1（Aprepitant组）80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1,

地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,qd,d2-4

化疗消化道反应的防治第30页结果：对顺铂引发恶心/呕吐完全控制率

结论:加用Aprepitant后显著提升对顺铂引发急性和迟发性呕吐控制率（分别提升２２％和３５％）

Cancer.Aug15;104(4):864-8

Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内总CR率46%61%化疗消化道反应的防治第31页抗癌药品所致恶心/呕吐处理止吐药品作用机理和分类抗癌药品恶心/呕吐防治基石５－HT3受体拮抗剂提升5-HT3受体拮抗剂疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐处理迟发性呕吐处理几点共识预期性呕吐处理突破性呕吐处理

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化疗消化道反应的防治第32页迟发性呕吐处理几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗最少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引发迟发性反应无显著疗效第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药品引发迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有必定疗效,完全控制率45%左右地塞米松+5-HT3受体拮抗剂>单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松≈地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提升疗效,完全控制率６８％在详细情况下可采取地塞米松+胃复安或苯海拉明化疗消化道反应的防治第33页15-60%前驱性呕吐发生率关键在于预防化疗消化道反应的防治第34页预期性呕吐预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采取最正确止吐治疗，以降低突破性呕吐发生行为干预疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/诱导联想音乐针灸抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上化疗消化道反应的防治第35页突破性呕吐治疗预防比治疗更主要依据病人需要给予解救治疗与化疗前不一样类型止吐药品，能够联适用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选取胃复安海拉明、氟派定醇、地塞米松和氯普唑仑等普通经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合强调按预期时点给药，而不是按需（P.R.N）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案化疗消化道反应的防治第36页DDP连续多天化疗顺铂连续5天化疗止吐推荐方案：5-HT3受体拮抗剂：d1-5地塞米松：20mg,静脉/顿服，d1-58mg,口服，每日2次，d6,74mg,口服，每日2次，d85-HT3受体拮抗剂+地塞米松疗效优于大剂量胃复安+地塞米松以及5-HT3受体拮抗剂单药化疗消化道反应的防治第37页抗癌药品所致恶心/呕吐处理止吐药品作用机理和分类抗癌药品恶心/呕吐防治基石

５－HT3受体拮抗剂提升5-HT3受体拮抗剂疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐处理迟发性呕吐处理几点共识预期性呕吐处理突破性呕吐处理

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化疗消化道反应的防治第38页高致吐性化疗药品致吐方案年NCCN推荐三药联合方案急性呕吐：Aprepitant:125mg,口服，d1,5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮；格拉司琼；托匹司琼；Dolasetron；1

Palonosetron地塞米松:12mg,口服orIV，d120mg,口服orIV,d1（如未用Aprepitant）±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d1迟发性呕吐Aprepitant80mg,口服，d2-3地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d2-4化疗消化道反应的防治第39页中致吐性化疗药品止吐方案，ＮＣＣＮ指南：急性呕吐：二联或三联方案：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择性病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松迟发性呕吐：可视情况选择以下方案Aprepitant80mgPOd2-3

Dexamethasone8mgPOorIV，d2-4

±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下含服，q4-6h地塞米松8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid(首选）5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安0.5mg/kg,po/iv,q6h,或20mg,qid

±苯海拉明25-50mg,po/iv,q4-6h化疗消化道反应的防治第40页低致吐性化疗止吐方案推荐以地塞米松或胃复安为主方案：地塞米松12mg/日，POorIV甲派氯丙嗪10mg，POorIV，q4-6h胃复安20-40mg，PO，q4-6h;或1-2mg/kg，IV，q3-4h±苯海拉明25-50mg，POorIV，q4-6h

±Lorazepam,0.5-2mg，POorIV，q4-6h化疗消化道反应的防治第41页很低致吐性化疗止吐方案普通不推荐预预防吐药品如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃主止吐方案化疗消化道反应的防治第42页几个主要标准目标是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药品引发恶心/呕吐可连续至治疗后4天内，这一时期内均给予止吐关注。止吐药给药路径：口服，静脉、经肛门、肌注口服与静脉给药一样有效，且更经济和安全采取最大生物学效应最小剂量依据药品致吐性强弱同时结合病人特点来选择制订方案要考虑到有没有其它引发恶心/呕吐情况：肠梗阻，前庭功效障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药品，肿瘤或化疗药品引发肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药品副作用化疗消化道反应的防治第43页5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松对化疗迟发性呕吐控制吗?Roila,etal.NEngJMed,1995迟发性呕吐发生率(%)

DEXalone46(n=134)DEX+granisetron49(n=130)granisetron66(n=134)Tsukada,etal.EurJCancer,

Dexalone26(n=70)

Dex+ondansetron25(n=71)Latreille,etal.J.C.O,1998

Dexalone64(n=216)

Dex+ondansetron63(n=219)化疗消化道反应的防治第44页

多中心、随机双盲临床试验比较抚慰剂、昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致迟发性呕吐高剂量DDP>70mg/m2，n=640例急性呕吐控制方案昂丹司琼8mg,iv

地塞米松20mg,iv,d1迟发性呕吐控制方案,随机分为4组;

A组:抚慰剂PO,BidB组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2-6C组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2-6抚慰剂d2-6

D组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2,3地塞米松4mg,PO,Bid,d2-6

化疗消化道反应的防治第45页结果抚慰剂N=125昂丹司琼N=214昂丹司琼+地塞米松n=66迟发性呕吐完全控制率27%27%45%结论：

大剂量顺铂治疗迟发性呕吐发生率78%

昂丹司琼对预防顺铂引发迟发性呕吐无显著疗效

昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致迟发性呕吐控制优于昂丹司琼单药JClinOncol.1997Jun;15(6):2467-73.

化疗消化道反应的防治第46页预防顺铂所致迟发性呕吐:格拉司琼+地塞米松VS地塞米松

(随机、双盲、抚慰剂对照)

N=619例;高剂量DDP（>69mg/m2)预防急性呕吐方案：格拉司琼+地塞米松迟发性呕吐，随机分为

A组:格拉司琼：1mg,PO,Bid

地塞米松：8mg,PO,BidB组:抚慰剂：8mg,PO,Bid地塞米松：8mg,PO,Bid结果：迟发性恶心/呕吐完全控制率A和B组分别为52.1%和54.5%结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致迟发性呕吐不优于地塞米松单药AnnOncol.1998Jun;9(6):661-6.

化疗消化道反应的防治第47页二抗癌药品所致腹泻处理化疗消化道反应的防治第48页化疗药品所致腹泻普通处理标准

J.C.O1998,16:3169-3178当前无统一处理标准推荐处理步骤和标准

治疗前评定腹泻次数,严重程度,有没有脱水,发烧,伴随用药和食物

非药品处理:停用轻易引发腹泻食物和药品奶制品辛辣食品饮酒含咖啡因食物高纤维素和高脂肪食物通便药促胃肠动力药:胃复安,西沙比利口服补液化疗消化道反应的防治第49页化疗药品所致腹泻普通处理标准

J.C.O1998,16:3169-3178针对腹泻特异性治轻中度腹泻标准易蒙停治疗:首剂4mg,以后2mg,q4h,或每次不成形便后观察8-12小时,如腹泻未控制,可改用高剂量易蒙停.高剂量易蒙停:首剂4mg,以后2mg,q2h,用药时间不超出48小时重度腹泻奥曲肽:100-150ug,皮下注射,Q8h

静脉补液抗菌素适应症化疗消化道反应的防治第50页CPT-11所致迟发性腹泻CPT-11引发腹泻急性腹泻:用药后二十四小时内出现为胆碱能综合症表现往往还伴有流泪,多汗,唾液分泌增加,视物含糊,腹痛用阿托品处理有效迟发性腹泻:用药二十四小时后出现水样便中位发生时间为用药后第5天,连续5-7天每3周350mg/m2,腹泻发生率80-90%,¾度占39%剂量限制性毒性化疗消化道反应的防治第51页CPT-11所致迟发性腹泻机理CPT-11引发腹泻主要机理活性代谢产物SN-38

对小肠局部损伤小肠过分分泌和渗出CPT-11经过两种路径在肠道转化为SN-38CPT-1130%以原药形式从胆道排泄,在小肠上皮细胞CE作用下转化为有活性SN-38

CPT-11原药在肝脏经CE转化为SN-38SN-38在肝脏经UDP-GT系统解毒代谢为无活性SN-38GSN-38G经胆道分泌入小肠,部分经粪便排泄,部分在肠道细菌分泌B-葡萄糖醛酸酶作用下又转化为SN-38SN-38对小肠局部作用局部血管扩张小肠急性炎性反应上皮细胞空泡变性:回吸收功效杯状细胞肥大:黏液分泌增加肠道局部COX2和PGE2浓度增加CE:羧酸酯酶化疗消化道反应的防治第