肿瘤学概要课件

肿瘤学概要

内容简介

近年来，人们越来越清楚地认识到，恶性肿瘤是危害健康的重要疾病。恶性肿瘤的发现可以追溯

到3000年前.，但是现代肿瘤学的建立则主要是在显微镜应用后才逐渐形成其目前的框架。随着

现代医学理论与技术的进步，已经有30%以上的恶性肿瘤有可能得到根治，但是癌症依然与病

毒性疾病以及老年性疾病并列为人类健康的三大杀手。以我国为例，自20世纪70年代以来，

癌症死亡人数在中国一直呈持续增长趋势。20世纪70年代每年死于癌症的人数为70万，到90

年代达到117万，而到21世纪初已达到150万。目前癌症死亡己位居各类死因的第一位，尤以

西部和农村地区增长明显。

第一篇绪论

第一节综述

近年来，人们越来越清楚地认识到，恶性肿瘤是危害健康的重要疾病。恶性肿瘤的发现可以追溯

到3000年前，但是现代肿瘤学的建立则主要是在显微镜应用后才逐渐形成其目前的框架。随着

现代医学理论与技术的进步，已经有30%以上的恶性肿瘤有可能得到根治，但是癌症依然与病

毒性疾病以及老年性疾病并列为人类健康的三大杀手。以我国为例，自20世纪70年代以来，

癌症死亡人数在中国•直呈持续增长趋势。20世纪70年代每年死于癌症的人数为70万，到90

年代达到117万，而到21世纪初已达到150万。目前癌症死亡己位居各类死因的第一位，尤以

西部和农村地区增长明显。

所谓肿瘤，是一种细胞的异常增生。这种异常的增生除了表现为肿瘤本身的持续生长外，在恶性

肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯和经血管，淋巴管和体腔转移到身体其他部位，而这种转移

往往是肿瘤致死的原因。上皮组织来源的恶性肿瘤一一"癌"，以血运转移多见;而来源于间叶组织

的恶性肿瘤一一"肉瘤"则以淋巴道转移为主。由于肿瘤细胞的"前身"是正常细胞，故两者的形态

和功能有类似之处，即为肿瘤细胞的分化程度;但肿瘤细胞又不同于正常细胞，表现在一些低分

化的肿瘤细胞表达特异性的抗原并具有内分泌功能，临床上利用肿瘤的这些特点对其进行诊断和

治疗。

第二节流行病学

据统计，在我国男性发病前十位的恶性肿瘤中，肺癌、肾癌、大肠癌和脑瘤呈上升趋势，其中肾

癌升幅最大，累计上升111.72%;食管癌、胃癌、肝癌则出现了下降趋势，其中食管癌降幅最大。

而女性发病前十位的恶性肿瘤中，膜腺癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌发病率呈上升趋势，其中膜腺

癌上升幅度最大;呈下降趋势的有宫颈癌、食管癌、胃癌和肝癌，其中，宫颈癌下降幅度最大。

但近年来在一些地区，年轻人宫颈癌发病率也呈现了上升趋势，值得重视。虽然部分肿瘤发病率

下降，但我国肿瘤总体发病率依然继续走高。现在，肺癌仍居我国癌症第一杀手的位置，女性乳

腺癌增长迅速，将成为威胁我国女性健康的第一杀手，其次为肺癌、大肠癌、肝癌和卵巢癌。

病因预防是降低发病率的最重要方法之一,即确定影响恶性肿瘤发生的危险因素,寻找易感人群。

肿瘤发病率的变化主要受人口年龄结构、营养、遗传、环境、生活方式和经济水平、教育程度等

多方面因素影响，其中，吸烟、肥胖、糖尿病、病毒感染、不健康的饮食习惯更是首当其冲的原

因。可见肿瘤是一种生活方式病，只要杜绝了不良生活习惯，便能做到对肿瘤的有效预防。此外，

对肿瘤致病因素的研究已达到现场、临床与实验室相结合，部分病因研究工作已经深入到分子水

平。总之，对肿瘤的级和二级预防应当是现阶段人类控制肿瘤最有效和最重要的手段。

第三节发病机制

近年来，根据在多种肿瘤中进行的发病机制研究，科学家们总结认为细胞的癌变始于单个细胞，

其过程可分为三个阶段，即启动、促进和演进阶段。这三个阶段是在机体内在因素与外界因素联

合作用下，细胞中基因改变并积累而逐渐形成的。癌变分子机制主要包括:①癌基因（oncogene）

激活、过度表达;②抑癌基因突变、丢失;③微卫星不稳定（MSI）,出现核昔酸异常的串联重复（1-6

个碱基重复序列）分布于基因组;④修复相关基因功能丧失，如错配修复基因突变，该组修复DNA

损伤的基因一旦发生突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加;⑤凋亡机制障碍;⑥端粒酶

（telomerase）过度表达;⑦信号转导调控紊乱;⑧浸润转移相关分子等机制。目前，已知的癌基因

较多，抑癌基因也有十余个，错配修复基因则主要有6个（hMSH2,hMSH3、hMSH6、出1LHI、

hPMSI和hPMS2）。随着细胞内外信号传递系统研究的不断深入，肿瘤的形成和发病机制在不

久的将来一定能够得到更为清晰的阐述。

第四节肿瘤的诊断和治疗

恶性肿瘤的诊断，是临床查体，实验室化验，影像学观测与病理检查等多兀化多手段诊断的统一。

近年来影像学的发展，使CLMRI、PET等检查技术越来越广泛地被用于临床肿瘤学的诊断。而

随着人们认识到某些低分化肿瘤能够特异性表达特定的癌胚抗原并分泌一些特异的激素,肿瘤标

记物的测定在肿瘤诊断过程中也越来越为临床医师所倚重。虽然基因芯片（genechips）、纳米检

测、PCR技术等基因检测手段可以反映肿瘤组织中一些特定基因的变化，但是其较低的特异性

和灵敏度及极高的检测成本制约了肿瘤诊断水平的进一步提高。因此，在未来的肿瘤诊断发展道

路上，需要寻找特异性强、灵敏度高的分子和免疫诊断及预后指标。通过各种基因表达谱的研究

将目前临床上常用的口创分期发展成为TNMG分期（G代表基因的变异），将是未来肿瘤诊断学

研究的一个方向。

长期以来，人们错误地认为肿瘤是不治之症。外科手术是第一个明显改变各种肿瘤病程的治疗方

法。现代肿瘤治疗手段已经由过去的单纯手术方式为主过渡到外科手术-化学治疗.放射治疗相结

合的综合治疗方式。虽然新的治疗方式不断涌现，不过这种综合治疗方式在相当长的时间仍将作

为一种基本的治疗手段。其中，外科作为最经典的肿瘤治疗手段，其发展趋势将是在强调完整切

除肿瘤病灶的同时兼顾手术对患者生活质量及心理因素的影响，微创治疗将作为一个新的发展方

向。化学治疗领域中新型药物的开发是将来肿瘤治疗获得突破的一个关键点。随着肿瘤发生发展

分子机制的阐明，一些肿瘤细胞特异性的分子靶点将成为筛选特效抗癌药物的过滤器，该类药物

不会对正常细胞进行攻击，从而降低了一直以来困扰医师与患者的化疗副作用，这一特性不仅能

够使该类药物在临床大剂量使用，还可降低患者化疗的辅助治疗成本。放射治疗在机制研究，设

备制造和治疗效果方面均有巨大的进步，成为该综合治疗手段中不可或缺的一环，积极发展术中

放疗，减少放疗对正常组织的损害以及增加放疗适应证是放疗发展的三大方向。以免疫治疗和基

因治疗为代表的肿瘤生物治疗近年来迅猛发展。随着一些具有较强杀伤力的目的基因的发现及高

效选择性递药载体的构建成功，基因治疗正在悄然成为肿瘤治疗的第四大常规手段，因为该治疗

方式可以特异性地针对肿瘤组织内特定的变异基因进行修复或通过促进程序性细胞死亡直接杀

伤肿瘤细胞。无论是诊断技术的进步还是治疗手段的发展，从根本改善肿瘤患者预后的依然是"

三早"，即早发现，早诊断，早治疗。在这个三位一体、缺一不可的诊疗过程中，如何及时的预

测肿瘤的转移和复发并采取相应及时的防治措施，值得深入研究。

第二篇肿瘤的病因与发病机制

第一章肿瘤的发病危险因素

第一节肿瘤的发病危险因素简介

肿瘤的发生是经过多因素参与的多阶段病理过程，肿瘤发病的危险因素包括环境因素和遗传因

素，其中环境因素又分为化学因素、物理因素和生物因素。目前认为引起恶性肿瘤发生的原因中，

85%以上是包括生活方式在内的环境因素，大多数肿瘤的发生是环境致病因素累积暴露的结果。

第二节环境因素

环境因素包括化学因素、物理因素和生物因素。其中化学因素是最主要的肿瘤危险因素，主要包

括皖化剂类、多环芳怪类、芳香胶类、偶氮染料、亚硝基化合物等几类化学致癌物。物理因素包

括各种电离辐射、紫外线、热辐射、强电磁场、机械剌激、石棉等。生物因素包括细菌、真菌、

病毒及寄生虫。

一、化学致癌物

化学致癌物的分类目前认为凡是能引起人或动物肿瘤形成的化学物质称为化学致癌物(chemical

carcinogen)o近年来研究发现，对动物有致癌作用的化学物质达2000多种，其中有些与人类肿

瘤的形成有关。

根据化学致癌物的作用方式可将其分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。直接致癌物是

指化学物质进人机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢活化就能诱导正常细胞的癌变。间接致

癌物是指化学物质进入机体后需经过体内氧化酶活化才具有致癌作用。促癌物是指单独作用于机

体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的一类化学物质。

二、物理因素

物理因素的范围很广，包括各种波段的电磁波、紫外线、热辐射、机械剌激等。电离辐射是最主

要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波辐射及电子、质子、中子等的辐射。

长期暴露于放射性钻、氨、铀或其他放射性粉尘的矿工，肺癌发病率明显增高;第二次世界大战

后原子弹爆炸幸存者和接受X射线治疗的患者白血病的患病率明显增高。电离辐射造成损伤的

机制主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活跃，可以造成DNA单链断裂及碱基结

构改变。此外，紫外线照射能诱发人体面部、手背等阳光照射部位的皮肤癌。

三、生物因素

生物因素包括细菌、真菌、病毒及寄生虫。细菌和真菌本身是否具有致癌作用至今尚无定论。大

量的流行病学证据表明，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染与胃腺癌的发生密切相

关，感染者与非感染者相比，发生胃癌的危险性明显增高。

尽管病毒与人类恶性肿瘤的病因学关系尚未完全阐明,但有越来越多的证据表明某些病毒确实与

人类某些恶性肿瘤有关，如EB病毒感染与鼻咽癌、乙肝病毒(hepaMtisBvirus,HBV)感染与肝

癌，特别是近年来已明确人类乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染是宫颈癌的病因，

极大地丰富了人们对病毒感染与恶性肿瘤关系的认识。

寄生虫感染与肿瘤发病的关系早在1900年就被发现，人们观察到埃及膀脱癌的发生与当地血吸

虫病的流行并存，现已有证据表明埃及血吸虫感染与膀脱癌的高发有关。此外，在非洲大陆，在

疾的流行疫区伴随伯基特淋巴瘤的高发，现在认为很可能是症原虫感染过程中伴有EB病毒感染

所致。

第三节遗传因素

目前认为，环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个人的遗传特征决定肿瘤的易感性。通过对遗传

性或家族性肿瘤综合征的研究，人们已经鉴定出•些符合孟德尔遗传定律的高外显度的肿瘤致病

基因，因为这些基因处于癌变通路上，所以其胚细胞突变携带者具有很高的患癌风险。然而，事

实上遗传性肿瘤只占极少部分，大部分人类肿瘤起因于环境致病因素的作用，是基因？环境因素

交互作用的结果。

第二章肿瘤预防

第一节肿瘤预防简介

肿瘤预防包括人群筛查、早期诊断、健康教育、行为干预、化学预防、康复治疗等众多方面。肿

瘤预防分为三级：

i级预防:即病因预防，针对危险因素进行干预。如对某一高风险人群中进行有针对性的干预，

去除某些致病因素以达到降低肿瘤发病率的目的。

二级预防:即肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗，以提高治愈率和生存率，减少死亡率。

三级预防:是指通过临床治疗、康复和姑息治疗以减轻患者痛苦、提高生存质量和延长生命的措

施。

第二节肿瘤的三级预防

-、•级预防

针对比较明确的致癌因素采取积极性预防措施，能有效地控制和消除致癌的主要危险因素。

控制危险因素是癌症预防的重点。肿瘤发病趋势的变化与人类生活方式包括饮食、吸烟、饮酒、

感染等因素的改变直接相关，尤其是在发展中国家，由于城市化进程的加快，与饮食习惯密切相

关的肿瘤发病率明显上升。现在公认引起人类肿瘤发生的原因中，85%以I:是包括生活方式在内

的环境因素。因此，可通过降低这些危险因素的暴露达到抑制和降低肿瘤发生的目的。

此外，通过改变不良的生活方式、合理膳食、加强体育锻炼等，对预防肿瘤，改善人类健康也具

有十分重要的意义。如控制吸烟、适量饮酒、消除过度紧张、注意营养平衡，减少脂肪、胆固醇

摄入量，多吃富含维生素A、C卫和纤维素的食物，不吃霉变、过咸或过热的事物等。

二、二级预防

二级预防主要是通过简便可行的筛查和早期诊断，对高危人群进行预防性筛检，枳极治疗癌前病

变，阻断癌变发生，做到早期发现、早期诊断、早期治疗。

目前常见的包括:HPV感染的检测及宫颈脱落细胞涂片检查筛检宫颈癌，乳腺自检及X线检查筛

检乳腺癌，大便潜血、胆门指诊、结肠镜检查筛检结直肠癌，血清前列腺特异性抗原检测前列腺

癌等。此外，虽然胃癌尚无标准规范的筛检方案，但在世界部分胃癌高发区，胃癌的筛查不断取

得进展，其中以日本最为显著。自20世纪50年代日本就开展了大规模的胃癌筛查，近10年来

由于内镜技术的改善和普及，胃癌早诊率已超过50%。我国自20世纪70年代未，在胃癌高发

地区和高危人群中用不同方法对大约9万余人进行了胃癌筛查，共检出胃癌400余例，其中早

期胃癌占27.8%-71.0%。

三、三级预防

三级预防主要是通过现有的医疗技术和手段对患者进行合理治疗，同时通过康复和姑息治疗以减

轻患者痛苦、提高生存质量、延长生命。

由于人类对于肿瘤复杂的生物学行为仍缺乏足够的认识，治疗方案仍有相当的盲目性，普遍存在

过度治疗的问题。因此，随着现代诊治水平的不断提高及对肿瘤发病机制研究的不断深人，应积

极倡导综合治疗和个体化治疗，积极开展对肿瘤患者的康复和姑息治疗，以减少患者痛苦，提高

肿瘤患者生存质量。

第三节肿瘤的化学干预

肿瘤化学预防(cancerchemoprevention)是肿瘤预防的重要组成部分。化学预防也称化学干预

(chemointervention),是指利用某些天然的或人工合成的化合物对肿瘤发生的过程进行抑制、逆

转或预防，并将明确的研究成果在健康人群中推广应用，最终达到降低肿瘤发病和死亡的目的。

常见的肿瘤化学干预剂包括:非雷体抗炎药、维生素C、维生素E、他莫昔芬类化合物等。

NSAIDs一般分为两大类，非选择性抑制剂和选择性C0X-2抑制剂。非选择性抑制剂以阿司匹

林为代表，选择性C0X-2抑制剂以塞来苦布为代表。目前应用C0X-2抑制剂进行的干预试验

主要是针对结直肠癌和胃癌，多项干预试验证明C0X-2抑制剂能明显降低家族性腺瘤息肉(FAP)

患者息肉的大小和数目，进而降低结肠癌的发病率。

流行病学研究发现，血清维生素C或维生素E水平低的人群更容易发生胃、膀脱、肺及胰腺的

肿瘤。20世纪80年代，中国医学科学院肿瘤研究所与美国国立癌症研究所(NCI)合作，对河南

省林县食管癌高发区的2万人群进行营养干预，干预措施包括服用维生素E和胡萝卡素。五年

之后与对照组人群相比，干预组人群总癌死亡率下降13%,食管癌死亡率下降4%,胃癌死亡率

下降21%。然而，目前多数营养素干预试验没有观察到明显效果。

他莫昔芬是一类选择性雌激素受体拮抗剂，可预防乳腺癌转移并对早期乳腺癌有辅助治疗作用。

他莫昔芬(Tamoxifen)是他莫苦芬类化合物的主要代表，目前在各种临床试验中均观察到用

Tamoxifen治疗可以降低乳腺导管原位癌和非浸润性乳腺癌复发的危险性，而且可明显减少对侧

乳腺发生癌变的危险性。

第三章癌基因与抑癌基因

第一节癌基因与抑癌基因简介

癌基因(Oncogene)与抑癌基因(TumorSuppressorGene)的发现在肿瘤研究史上具有划时代的

意义，是人类在癌症的病因学研究上认识不断丰富完善的结果，也是人们开始从分子水平认识肿

瘤的重要标志。

第二节癌基因

早在1911年，PeytonRous发现通过鸡肉瘤组织接种可使健康鸡发生肿瘤，继而他又发现将鸡

肉瘤组织的元细胞滤液注射到健康鸡体内也能使鸡产生肉瘤，几十年后，他证实了能使健康鸡产

生肿瘤的病原体为罗氏肉瘤病毒(ROIIS'Ssarcomavirus,RSV),他本人也因此获得1966年的

诺贝尔奖。1970年Temin和Baltimore证实RSV是一种反转录病毒并获得1975年诺贝尔奖。

同年，Varmus和Bishop研究小组分别从RSV中分离获得了第一个癌基因src,但接下来的工

作却大大超出人们的预料。他们用src的cDNA和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普

遍存在于动物细胞中，并从动物细胞中克隆获得了src基因。这个发现对此前人们认为癌基因

只是存在于病毒体内的学说无疑是具有颠覆性的挑战。随后的研究很快发现，细胞中固有的原癌

基因无需病毒参与就可以直接突变为癌基因。不管是理化诱变，还是病毒感染，最终都可导致正

常细胞内出现变异的癌基因，而这癌基因归根结底都来自于细胞中固有的原癌基因，只是活性不

同罢了。

原癌基因是细胞中广泛存在的一类基因，其表达产物是控制细胞生长、分化和信息传递的正常组

分。原癌基因在受到某些生物、理化等因素作用下，在数量、结构或位置发生异常时则可成为癌

基因，导致肿瘤的发生。

癌基因在肿瘤诊断治疗中的作用

(一)有助于对肿瘤的诊断

既然癌基因参与了肿瘤的发生及发展过程,从理论上讲,对癌基因的检测就有助于对肿瘤的诊断。

如前所述，Ras基因在很多肿瘤中存在突变，因此对Ras基因突变的检测，有助于对某些肿瘤

的诊断。膜腺癌是Ras基因突变率很高的肿瘤，并且K-ras基因突变发生在膜腺癌的早期，因

此对血浆DNA中K-ras突变的检测对膜腺癌具有一定的诊断价值，并可能成为判断膜腺癌患者

预后的指标。又如，在大肠癌患者的粪便、肺癌患者的痰标本中也可以检测到Ras基因的突变。

但需要说明的是，目前这些检测尚属于研究阶段，而且仅依靠对这些指标的检测是远远不够的，

必须结合其他临床指标综合考虑才更有意义。令人振奋的是，白血病与淋巴瘤常具有特异的细胞

遗传学和分子生物学的标志，尤其是染色体易位现象比较普遍，对疾病诊断及分型有重要意义，

现已在临床广泛应用。

（二）有助于对肿瘤预后的判断和病情的监测

由于许多癌基因同肿瘤的转移及复发密切相关，因此，对癌基因的检测有助于对某些肿瘤的预后

判断及病情监测。如癌基因HER2过表达能增加乳腺癌的侵袭，性，乳癌患者如存在HER2基因

的扩增和过表达，往往易复发、预后较差。有研究表明，在单个细胞中如HER2基因拷贝数超

过5个，则与肿瘤患者生存率降低有关。HER2蛋白表达正常的患者半数生存期为6~7年，而

高表达患者只有3年。因此，通过FISH方法检测HER2基因拷贝数或用免疫组化方法检测其蛋

白含量，已成为临床上判断乳癌患者预后和监测病情的常用手段。此外，因R2表达水平还与肿

瘤患者对放化疗的敏感性相关，HER2过表达的肿瘤细胞经常表现出对放化疗的耐受，因此对

HER2的状态监测，也有助于指导临床用药。

（三）有助于研发靶向性的抗肿瘤药物

传统的化疗药物由于缺乏肿瘤细胞特异性，在治疗肿瘤的同时往往对正常细胞也造成极大伤害，

这是长期困扰肿瘤治疗的一个重大问题,而针对肿瘤细胞中特异存在的癌基因产物进行靶向治疗

则有可能从根本上解决这个问题。如前所述，癌基因是一群在肿瘤细胞中被激活的高表达的基因，

因此针对癌基因及其编码蛋白的靶向药物已成为抗肿瘤药物研发及未来肿瘤药物治疗的主要方

向和手段。其中一个非常成功的例子源于人们对白血病中染色体易位产生的融合基因ber-abl的

研究。由于ber-abl基因只存在于恶性肿瘤细胞中，因此针对ber-abl融合基因的治疗有很强的

特异性，不会损伤正常细胞，而且ber-abl是慢性髓细胞白血病（CML）的主要致病机制，因此针

对ber-abl开发的小分子药物格列为（又名伊马替尼，Gleevec,Imatinib）已成为治疗CML的理

想药物，取得了很好的临床疗效。近年来，已有大量靶向药物陆续进入临床应用阶段，如针对

HER2的人源化抗体曲妥珠单抗（赫塞汀，Rerceptin）在HER2阳性乳癌患者中的应用、针对表

皮细胞生长因子受体EGFR突变的靶向药物吉非替尼（又名易瑞沙,Gef币nib,Iressa）在有EGFR

突变的非小细胞肺癌治疗中的应用，均收到了良好的治疗效果。

第三节抑癌基因

从20世纪80年代早期开始，科学家陆续发现了一组基因，其编码的蛋白质能限制或抑制细胞

增殖，因此被称作肿瘤抑制基因，也称为抑癌基因（TumorSuppressorGene）,这类基因的失活

或丢失能促进肿瘤的形成。经过近30年的努力，人们发现抑癌基因的失活与癌基因的激活•样,

在肿瘤形成中起着非常重要的作用。如果抑癌基因的—个等位基因因突变失去活性，另一个等位

基因仍能正常发挥作用，但如果另外一个等位基因也发生突变，那么该基因将丧失对肿瘤的抑制

功能，导致肿瘤的发生。其中，第一个突变多半是遗传的，而第二个突变则可能随机出现。与癌

基因明显的不同是:抑癌基因的作用往往是隐性的，而癌基因的作用则是显性的。

Rb和p53是到目前为止研究相对最为透彻的两个抑癌基因，其中Rb编码蛋白主要通过影响细

胞周期来发挥作用，而p53编码蛋白既可以影响细胞周期又可以影响细胞凋亡。

第四节展望

发现癌基因与抑痛基因已有近三十年，人们在分子水平上对肿瘤的认识已取得了长足的进步，基

于对癌基因、抑癌基因的认识而研发的靶向治疗药物也已成功用于肿瘤临床。然而，癌基因与抑

癌基因的功能只能部分解释肿瘤的发生、发展过程。一个细胞从正常细胞演变为癌细胞到形成肿

痛并发生转移，除细胞自身多基因的完杂变异外，还与其周围的间质细胞、淋巴细胞及相关内皮

细胞等的功能密切相关。因此，虽然癌基因与抑癌基因对肿瘤的发生、发展很重要，但要想真正

全面认识肿瘤的进展过程，无论是对肿瘤细胞本身而言，还是对肿瘤细胞周围的生长环境而言，

仍然有许多问题有待回答，要彻底认识肿瘤发生的分子机制，还有很长的路要走。

第四章信号传导疏通与肿瘤

正常情况下，细胞的增生仅发生在机体需要的时候，如造血细胞的更新、胚胎发育、损伤修复、

免疫应答过程中淋巴细胞的克隆等，细胞的增生都受到严格而精细的调控，并在满足机体的需要

后停止。肿瘤细胞是由正常细胞演化而成，它具备两个特征:①无限制增生;②浸润、转移。肿瘤

细胞分子水平的改变可能发生在从配体到受体、从细胞内的信号分子到细胞核内的转录因子等各

个不同的水平上，但最终都是导致细胞增殖的失控和播散生长。

肿瘤发生与发展是一个多因素、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的、极其复杂的生物学现

象。细胞信号转导通路的研究，极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。大部分人类肿瘤都伴

随着信号转导通路的异常，促使细胞过度增殖、凋亡受阻、血管形成、浸润与转移。

随着人们对细胞内信号传递机制的不断深入，现已形成一种共识，特定的信号传递通路在癌症的

发生和进展中起关键作用。了解这些通路如何将细胞外环境中的信息传递到细胞内，将帮助我们

阐明细胞转化的基本分子机制，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。

抗癌药物的研发从传统细胞毒药物进人到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点新时代。1998年，

首个靶向HER2/neu的人源化单抗Tratuzurnab被美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗

HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酷氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的

Gleevec,已先后被FDA批准用于慢性髓样白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)和胃肠道

间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)的治疗。目前，丝氨酸/苏氨酸和醋氨酸蛋白激

酶已成为最重要的一组药物把点。超过20个分属不同家族的受体和非受体酷氨酸激酶被作为

靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR等。从1998年至今，已经

有8个单抗和小分子酷氨酸激酶抑制剂先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。

基于肿瘤发生发展的复杂性的特点，绝大部分肿瘤不是单纯依靠某一条信号通路来维持其生长和

存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。因此，分子靶向抗肿瘤药物治疗又提出另一个挑战性

概念:多靶点酷氨酸激酶抑制(multipletargetedtyrosinekinaseinhibition)的策略。这一概念已经

获得了令人信服的临床证据，两个多靶点小分子化合物sunitinib和sorafenib最近已分别被FDA

批准单药用于肾癌。其中sunitinib同时靶向VEGFR和PDGFR、阻T和FLT3等多种酷氨酸激

酶。而sorafenib一方面通过抑制RAF岛ffiKIERK信号转导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通

过抑制VEGF和PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。可以预见，

多靶点联合阻断信号转导将成为未来酷氨酸激酶抑制剂研发的新的方向。目前对正常细胞传递

增殖信号并生长及细胞凋亡等分子机制的阐明，以及对关键信号功能改变引起的恶性转化机制的

广泛认识，及信号转导领域研究的深入，将为新一代抗肿瘤药物的研发提供乐观的前景。

第五章肿瘤的生长

一、膨胀性生长

许多良性肿瘤呈膨胀性生长。这些肿瘤生长较慢，不侵袭周围正常组织。当肿瘤的周围无明显阻

碍时，向四周均匀扩张，当机械性地挤压邻近组织，遇到较大阻力时，肿瘤可被塑成椭圆、扁圆

或哑铃形等。随着肿瘤体积的逐渐增大，肿瘤推开或挤压周围组织，与周围组织分界清楚

(circumscribed,welldemarcated),可以在肿瘤!周围形成完整的纤维性被膜(capsule)。有被膜

的(encapsulated)肿瘤触诊时常常可以推动，手术容易摘除，不易复发。这种生长方式对局部

器官、组织的影响，主要是挤压(compression)或阻塞。一般均不明显破坏器官的结构和功能。

此外，部分恶性肿瘤亦可呈膨胀性生长，如早期的肉瘤、甲状腺滤泡性癌、肾癌、部分肝细胞

型肝癌。通常有包膜的恶性肿瘤元论包膜完整与否，都较无包膜者预后良好。

二、外生性生长

体表肿瘤和体腔(如胸腔、腹腔)内面的肿瘤，或管道器官(如消化道、泌尿生殖道)腔面的肿瘤，

常向表面生长并形成突起，呈乳头状、息肉状、草状或菜花状。这种生长方式称为外生性生长。

良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生氏，但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往有浸润。

以外生性方式生长的恶性肿瘤由于生长迅速，肿瘤中央部血液供应相对不足，肿瘤细胞易发生坏

死，坏死组织脱落后形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃残。

三、浸涧性生长(invasivegrowth)

恶性肿瘤多呈浸润性生长。主要表现为肿瘤细胞沿周围组织间隙或淋巴管向周围组织伸展，就像

树根长人泥土一样，浸润并破坏周围组织，从而使肿瘤组织与周围正常组织界限不清，相互交错。

浸润性肿瘤没有被膜，与邻近的正常组织无明显界限。临床触诊时，肿瘤固定，活动度小。手术

切除这种肿瘤时，需要比较广泛地切除一部分周围正常组织，因为这些部位也可能有少量肿瘤细

胞浸润。若切除不彻底，术后容易复发。

第六章肿瘤细胞的死亡方式

细胞死亡一般依据形态学标准分类，分为凋亡(apoptosis)、坏歹匕(necrosis)、自噬(autophagy)及

有丝分裂灾难(mitoticcatastrophe)等。也可根据功能分类，分为程序性细胞死亡和非程序性细

胞死亡。程序性细胞死亡［如凋亡、白噬、促炎性细胞死亡(pyroptosis)等］的共同点在于它们是

细胞主动的死亡过程，能够被细胞信号转导的抑制剂所阻断;而非程序性细胞死亡•般认为是细

胞被动的、无规则发生的死亡过程，不能被细胞信号转导的抑制剂所阻断。

50%以上的肿瘤细胞在凋亡机制上存在缺陷。凋亡异常直接导致本该死亡的细胞被保留下来，其

中有些突变的细胞增殖失控，从而形成肿瘤。因此从某种意义上说，肿瘤是细胞凋亡异常的疾病。

细胞凋亡信号识别、整合和执行的相关分子突变和异常表达均可能导致肿瘤发生。目前研究得比

较清楚的是肿瘤抑制基因TP53突变、Bcl-2家族蛋白表达增加及TNF受体家族的突变等。

对肿瘤细胞凋亡分子机制的研究已开始为药物开发提供新靶点和新思路，使特异性抗癌新药的研

发成为可能。如已获得美国FDA特批的酷氨酸激酶抑制物伊马替尼(imatinib),通过上调促凋

亡Bcl-2家族成员BIM和BAD而杀伤慢性髓系白血病细胞，这是目前唯一能特异性杀伤肿瘤细

胞的小分子药物，其研发完全基于对细胞凋亡和信号转导的基础研究。

利用凋亡调节分子作为抗肿瘤药物筛选靶点的目的是:①激活凋亡信号;②阻断抑制凋亡的信号。

由于Bcl-2蛋白在多种肿瘤细胞内的高表达，降低胞内Bcl-2IBel-XL水平和阻断BcJ-2/Bcl-XL

蛋白的抑凋亡活性成为研发的重点。如Bcl-2的反义寡核昔酸(Obli口即sen)已经用于黑色素瘤

的治疗(表2-7-0。唯BH3域蛋白可结合抗凋亡的Bcl-2和Bd-XL,其小分子模拟物ABT-737单

独应用即可抑制某些肿瘤细胞生长，并可显著增强其他抗癌药物的作用。一种口服有活性的AB

下737类似物(ABF263)治疗血液肿瘤以及作为佐剂治疗实体瘤已经进入临床试验阶段(表2-7-

0。其他的促凋亡化疗药物，包括靶向内源性促凋亡caspase抑制物(survivin和XIAP)的药物，

也正处在临床试验阶段。

恶性肿瘤的诊断，是临床查体，实验室化验，影像学观测与病理检查等多元化多手段诊断的统一。

近年来影像学的发展，使CLMRI、PET等检查技术越来越广泛地被用于临床肿瘤学的诊断。而

随着人们认识到某些低分化肿瘤能够特异性表达特定的癌胚抗原并分泌一些特异的激素,肿瘤标

记物的测定在肿瘤诊断过程中也越来越为临床医师所倚重。虽然基因芯片(genechips)＞纳米检

测、PCR技术等基因检测手段可以反映肿瘤组织中一些特定基因的变化，但是其较低的特异性

和灵敏度及极高的检测成本制约了肿瘤诊断水平的进一步提高。因此，在未来的肿瘤诊断发展

道路上，需要寻找特异性强、灵敏度高的分广和免疫诊断及预后指标。通过各种基因表达谱的研

究将H前临床上常用的口创分期发展成为TNMG分期(G代表基因的变异)，将是未来肿瘤诊断

学研究的一个方向。

长期以来，人们错误地认为肿瘤是不治之症。外科手术是第一个明显改变各种肿瘤病程的治疗方

法。现代肿瘤治疗手段已经由过去的单纯手术方式为主过渡到外科手术-化学治疗.放射治疗相结

合的综合治疗方式。虽然新的治疗方式不断涌现，不过这种综合治疗方式在相当长的时间仍将作

为一种基本的治疗手段。其中，外科作为最经典的肿瘤治疗手段，其发展趋势将是在强调完整切

除肿瘤病灶的同时兼顾手术对患者生活质量及心理因素的影响，微创治疗将作为一个新的发展方

向。化学治疗领域中新型药物的开发是将来肿瘤治疗获得突破的一个关键点。随着肿瘤发生发展

分子机制的阐明，一些肿瘤细胞特异性的分子靶点将成为筛选特效抗癌药物的过滤器，该类药物

不会对正常细胞进行攻击，从而降低了一直以来困扰医师与患者的化疗副作用，这一特性不仅能

够使该类药物在临床大剂量使用，还可降低患者化疗的辅助治疗成本。放射治疗在机制研究，设

备制造和治疗效果方面均有巨大的进步，成为该综合治疗手段中不可或缺的一环，积极发展术中

放疗，减少放疗对正常组织的损害以及增加放疗适应证是放疗发展的三大方向。以免疫治疗和基

因治疗为代表的肿瘤生物治疗近年来迅猛发展。随着一些具有较强杀伤力的目的基因的发现及高

效选择性递药载体的构建成功，基因治疗正在悄然成为肿瘤治疗的第四大常规手段，因为该治疗

方式可以特异性地针对肿瘤组织内特定的变异基因进行修复或通过促进程序性细胞死亡直接杀

伤肿瘤细胞。

无论是诊断技术的进步还是治疗手段的发展，从根本改善肿瘤患者预后的依然是"二早"，即早发

现，早诊断，早治疗。在这个三位一体、缺一不可的诊疗过程中，如何及时的预测肿瘤的转移和

复发并采取相应及时的防治措施，值得深入研究。

第七章血管生成

第一节血管生成简介

血管生成(Angiogenesis)是指从己存在的血管床产生新血管的过程。血管能携带氧气、营养物质

(如氨基酸、电解质)、激素及血细胞到机体各个组织器官维持代谢、更新和生长，对胚胎器官发

育和成人伤口愈合等非常重要。

血管生成研究可追溯到100多年前。Gold虹m曾观察到肿瘤组织周围有血管围绕生长的现象。

1968年，Greenblatt和Shubik提出肿瘤可产生弥散性血管生成物质的假设。1971年，哈佛大

学的年轻医师Folkman在《新英格兰医学杂志》发表论文，提出假说认为肿瘤生长和转移依赖

于血管生成，阻断血管生成可能是治疗肿瘤的有效策略。1976年，Gullion提出癌前病变在癌变

过程中获得血管生成的能力。然而，"肿瘤依赖于血管生成"这一学说长期得不到认可。直到1987

年Folkman从肿瘤组织分离获得笫一个肿瘤血管生成因子(TAF)即碱性成纤维细胞生长因子

(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF),为这一■学说提供了新的证据。之后，Folkman实验室

又陆续建立了内皮细胞体外培养技术，发现新的血管生成抑制蛋白血管抑素(angiostatin)和内皮

抑素(endostatin),这两种蛋白能抑制内皮细胞的增殖。血管生成的学说逐渐引起了学术界的广

泛兴趣，并迅速成为肿瘤研究的热点。肿瘤血管生成的机制得到广泛深入的研究，新的内源性

促血管生成和抗血管生成因子不断地被发现、分离和鉴定。针对肿瘤血管生成的分子机制设计的

抗血管生成药物已经进入临床。第一个肿瘤抗血管生成药物抗内皮细胞生长因子(vascular

endothelialgrowthfactor,VEGF)单克隆抗体于2003年经过批准上市，进入临床，用于治疗转

移性大肠癌。肿瘤的血管生成研究进入了新的阶段。值得一提的是，Folkman教授因在本领域

作出的杰出贡献而被尊称为"肿瘤抗血管生成治疗的先驱。

第二节肿瘤血管生成的分子机制

肿瘤血管生成取决于促血管生成和抗血管生成因子之间的平衡。目前分离鉴定的内源性促血管生

成和抗血管生成因子已有数十种。深人研究它们的活性作用及彼此的相互调节机制，阐明各类因

子的作用机制及在肿瘤血管生成中的作用，对研发新的抗血管生成药物无疑具有重要意义。

肿瘤细胞能分泌VEGF等细胞因子，直接作用于内皮细胞表面的受体，引起内皮细胞的增殖活

化。大多数促血管生成因子如bFGF,PDGF,TGF-a、肝细胞生长因子(hepatocytegrowth

factor,HGF)以及且-6、IL-8等细胞因子通过刺激VEGF等表达或通过募集相关的细胞而间接发

挥促血管生成作用。PDGF主要通过作用于血管周细胞起作用。直接作用的促血管生成分子对

血管生成起主要作用，包括VEGF及受体家族成员，Ang及受体家族成员(主要是Tie-2)及Notch

信号途径。

第三节肿瘤的抗血管生成治疗

目前用于肿瘤治疗的化疗药物靶向性差，在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤增殖活跃的骨髓造血细

胞及其他正常细胞如胃肠蒙古膜细胞，产生严重的毒副作用，影响患者的依从性。尽管近十余年

来，针对肿瘤细胞的特异性靶向药物已开始进入临床应用，但因肿瘤细胞的不均一性及基因组的

高度不稳定性，其应用范围受到极大的限制。肿瘤细胞易于获得耐药性，这是临床肿瘤治疗失败

的主要原因。肿瘤组织血管结构异常及间质压力的升高，使药物从血管进入肿瘤组织非常有限，

药物的局部浓度较低，影响疗效。与此对应，抗血管生成的肿瘤治疗策略有以下的潜在优势:①

血管内皮细胞的基因组较为稳定，针对血管内皮细胞的治疗不易产生耐药性;②正常的毛细血管

内皮细胞处于静止状态，而肿瘤血管内皮细胞增殖活跃，出现许多相对特异的标记分子，如VEGF

受体、整合素、Tie-2受体等，它们的表达较正常内皮细胞高50倍以上，是潜在的抗肿瘤血管

靶向分子，靶向这些分子的治疗可避免对正常血管内皮细胞的损伤;③由于肿瘤血管本身是药物

的靶部位，因此，药物易于到达并在局部形成较高浓度;④从理论上推算，-个内皮细胞要饲养

5-100个肿瘤细胞，因此，针对血管内皮细胞比直接针对肿瘤细胞更为有效;⑤血管生成是肿瘤

的基本生物特性，实体肿瘤与血液系统恶性肿瘤均依赖于血管生成。因此，针对肿瘤血管的治疗

策略具有抗痛的广谱性，适合多种肿瘤的治疗。

第四节临床应用的抗血管生成药物

进入临床应用的抗血管生成药物包括单克隆抗体类药物、小分子靶向(TKI类)药物、蛋白类(内源

性抗血管生成物)药物及化合物等。

1.单克隆抗体类药物现有抗血管生成药物主要集中于靶向VEGF及VEGF-R信号通路。抗血管

生成药物中研发最成功的当属抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)。贝伐单抗是人源化

的VEGF中和抗体，为IgGI型抗体，由人抗体的骨架区和能同VEGF特异性结合的鼠源性抗体

的CDR区融合，分子量约为I49KD。贝伐单抗可与VEGF结合，阻止VEGF同表达于血管内

皮细胞表面的VEGF受体相结合，抑制VEGF的促血管生成作用，发挥抗血管生成作用。贝伐

单抗经过多中心随机对照皿期试验证实对转移性大肠癌有效，已经批准上市，进入临床。这是第

一个获准进入临床的抗血管生成类药物。此外，贝伐单抗也获准与化疗联用，用于晚期非小细胞

肺癌的一线治疗。抗VEGF-R的抗体药物正在研发。

2.小分子靶向药物除了抗体类药物封闭VEGF或VEGF礼小分子靶向药物是另一类较为成熟井

已进入临床的药物。小分子靶向药物通常指酷氨酸激酶抑制剂(TKI),能够抑制VEGF-R的磷酸

化从而阻断内皮细胞VEGF-R信号途径的活化，抑制内皮细胞增殖，促进凋亡。SU54I6是一种

VEGF-R蛋白激酶抑制剂，它能结合在腺瞟岭结合袋中而使Flk-IIKDR失活。SU5416在体外没

有抗肿瘤活性，但在体内显示了有剂量依赖的肿瘤抑制作用。SU5416在裸鼠移植的黑色素瘤、

脑胶质瘤、纤维肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤模型中显示了良好的抗肿瘤效应。其抗

癌机制为通过抑制VEGFR活性来降低肿瘤血管生成和血管密度，增加肿瘤细胞的凋亡。另一种

TKI类药物SU6668比SU54I6具有更广泛的激酶抑制作用，在临床前研究中SU6668显示了对

多种肿瘤生长的抑制作用。PTK787/ZK222584是一种合成的小分子化合物，能强烈的抑制

VEGF诱导的KDR磷酸化和内皮细胞的增生、迁移，并在多种肿瘤模型中产生了抗肿瘤新生血

管生成作用。除此以外，已经研发成熟进入皿期临床试验或己上市的本类药物包括ZD6474、舒

尼替尼(SUI1248/suMtinib)及索拉非尼(BAY93-4006/sorafenib)等。这类TKI药物不仅能抑制

VEGF-R的酷氨酸残基磷酸化，也能抑制其他结构相类似的受体酷氨酸激酶，如PDGF受体、

c-k队raf激酶等。这使TKI类药物作用更为广泛，除了内皮细胞外，还能直接作用于肿瘤细胞

或周细胞。由于其作用的广泛性，其单药疗效优于抗体药单药疗效，毒副作用也更大，这与预期

相符。

3.蛋白类药物目前已经发现了数十种内源性抗血管生成物。曾有学者将这些内源性抗血管生成物

分为两大类:细胞外基质(ECM)来源和非基质来源。前者常为ECM或血管基底膜蛋白的裂解片

段，如内皮抑素、肿瘤抑素(Tumstatin)及Arresten等(见表9-1内源性抗血管分子)。这些内源

性抗血管生成蛋白或多肤具有潜在的肿瘤治疗价值。采用基因工程的方法能大量生产这类重组蛋

白药物，推动J'临床研发速度。血管抑素(angiostatin)是纤溶酶原的••个蛋白片段，是一个较强

的血管生成和内皮细胞迁移、增殖抑制剂。其作用可能与其特异的作用于ATP合成酶的a/日亚

单位有关。临床研究观察到血管抑素能阻断裸小鼠移植瘤的血管生成和肿瘤转移。内皮抑素

(endostatin)抑制内皮细胞增生和抗血管生成活性比血管抑素强。动物实验中，低剂量的内皮抑

素能抑制小鼠多种肿瘤模型的生长和转移，并且没有表现出抗原性和毒性。内皮抑素与其他一些

血管抑制剂相比，其抑制血管生成作用最强。重组内皮抑素在国外已进行了临床1111期试验，

证明其安全有效。我国自主研发的一类新药重组人血管内皮抑素已通过E期临床研究上市并进

入临床。蛋白类药物难点在于体外表达纯化出具有足够生物学活性蛋白质。此外，此类药物需要

反复、持续静脉给药，不如II服小分子靶向药物用药方便。此外，此类药物的作用机制复杂，还

有待进一步阐明，这也限制了其临床应用前景。

4.化疗药物有一些肿瘤化疗药物研发的初期并不是作为抗血管生成药物，后来却发现具有抗血

管生成的活性，如沙利度胶(thalidomide),其第二代药物来那度股(lenalidomide)已经进入临床，

用于多发性骨髓瘤的治疗。化疗药物能直接作用于肿瘤血管中分裂增殖的内皮细胞，或杀伤外周

血中骨髓来源的内皮前体细胞及其他具有促血管生成活性的细胞。动物实验的结果表明，一次性

大剂量化疗能诱导肿瘤血管血管内皮细胞的凋亡，但化疗间歇期骨髓来源的细胞迅速归巢到肿瘤

部位，引起肿瘤血管重新生成。因此学者提出节拍式化疗，即采用小剂量持续给药方式，缩短化

疗间歇期，优化传统给药方式，提高抗肿瘤疗效。已经有临床试验正在验证节拍式化疗的实际疗

效。

第八章肿瘤的侵袭转移

第一节肿瘤的侵袭转移简介

侵袭(或浸润)(invasion)与转移(metastases)是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特性。

所谓肿瘤侵袭(浸润)是指肿瘤细胞通过各种方式破坏周围正常组织结构，脱离原发肿瘤并异常地

分布于周围组织及其间隙的过程。它是恶性肿瘤发生远处转移的前提步骤，但部分良性肿瘤也具

有向周围组织及其间隙浸润的特性。没有发生或者侵袭程度较为局限的恶性肿瘤通常可以通过手

术等多学科综合治疗手段达到根治的目的。

所谓转移是指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，在体内通过各种途径的转运，到达与原发部位不连

续的组织继续增殖生长，并形成与原发肿瘤同样病理性质的继发肿瘤的全过程。具有远处转移特

性是恶性肿瘤区别于良性肿瘤的最主要的特征之一。

局部侵袭通过对局部正常器官的压迫、损毁，抑制影响正常器官组织的功能。而转移的出现，标

志着肿瘤发展的关键转折，一且出现远处转移往往意味着肿瘤进入晚期阶段，单凭局部治疗难以

达到治愈目的。

因此肿瘤的早期筛查愈加重耍，目前采用的宫颈细胞学涂片筛查宫颈癌、乳腺X线摄片筛查乳。

第二节针对肿瘤侵袭与转移的治疗策略

一、针对侵袭与转移的基因调控

侵袭与转移是一个多步骤的复杂过程，需多基因而非单基因调节。任何抑制因素的缺失或是致癌

因素的过度表达与活性增强都会导致侵袭与转移的发生。

（一）转移抑制基因

由于有肿瘤抑制基因的存在，导致转移抑制基因理论假说的问世。早期的研究结果发现，当大鼠

胚胎纤维细胞在转染c-Ha-ras基因之后，具有明显的转移性能特征，但是当c-Ha-ras与腺病毒

E1A共同转染时，细胞发生转化，失去转移性能，因此E1A被认为具有抑制肿瘤生长与转移的

作用。

同样，TIMP-I与TIMP-2也具有转移抑制作用，其对肿瘤转移的抑制作用主要表现在侵袭阶段,

最近还有实验证明TIMP可能具有抑制血管生成的作用。

另一重要的转移抑制基因为nm230nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移关系极为密切。在小

鼠模型中，nm23的表达高者具有低转移”性;而nm23表达低者常伴有高转移性。

（二）基因调控下的肿瘤僵袭与转移

肿瘤的侵袭与转移是一个相当复杂的过程，可涉及多个癌基因与抑癌基因的改变，并与癌基因及

抑制基因之间的失衡有关。

研究资料表明，至少有10余种癌基因证实可诱发或促进癌细胞的侵袭与转移，如Myc、Ras、

Mos,Raf、Fes,Fms、S町、Fos、p53（突变型）、Erb-B-2等。其中最具特征的是Ras基因，

Ras基因作为原癌基因类的家族包括N-Ras、K-Ras和H-Ras:类，它们对某些动物和人类恶

性肿瘤的发生、发展起重要作用。

研究发现，将激活的或突变的Ras癌基因转染给鼠源性成纤维细胞瘤（Nh3T3）,会引起肿瘤转

移。与Ras癌基因转染引起的转移有关的几种效应蛋白是W型胶原酶、组织蛋白酶以及与迁移

能力有关的细胞因子。

（三）肿瘤转移的基因治疗

基因治疗是将功能基因通过分子生物学技术手段转染异常细胞，纠正其相关致病基因的表达，并

使其获得功能蛋白或酶等基因表达产物，从而达到治疗目的。

腺癌都已经取得了非常好的效果。尽管如此，仍有近30%的患者在明确恶性肿瘤诊断之初，就

已经发现有远处转移，而另有近30%的患者可能已经存在隐匿的转移病灶。

基因治疗的方法可分为体细胞基因治疗和直接基因治疗，前者是将受体细胞在体外培养，转染人

外源基因再将细胞植回体内，后者是将选择载体插入基因片段注入体内直接转染靶细胞。

从肿瘤基因治疗的策略又可将其分为以下几类:①增强宿主免疫能力;②恢复或增强抑癌基因的

功能;③阻断癌基因;④增强化疗及放疗敏感性;⑤细胞基因杀伤作用等。

以下是几种直接针对肿瘤转移基因以及肿瘤转移抑制基因的基因治疗方法。

1.nm23肿瘤转移抑制基因nm23的表达水平能够影响肿瘤侵袭转移行为早已得以证实，将此基

因转染肿瘤细胞成为肿瘤基因治疗的优选方法之一，特别是通过基因转染改变肿瘤细胞高转移潜

能、低nm23表达的状态，对控制肿瘤转移具有较高的治疗价值。对nm23低表达且高转移的细

胞株进行nm23基因转染后，接种于动物体内，发现原高转移潜能的肿瘤细胞转移倾向大为改观。

另有研究者在动物体内以卵巢癌及前列腺癌进行nm23原位转染,发现远处转移瘤灶出现的时间

大大延后，而且病灶也明显稀少。类似结果在乳腺癌和结肠癌的基础与临床研究中也有报道。

2.tPA与PAI除直接恢复肿瘤转移抑制基因表达水平外，通过基因转染改变肿瘤细胞凋亡蛋白

的活性以阻断肿瘤转移也是目前重要研究课题。有人选用低tPA表达且低转移属性的肿瘤细胞

株，将tPA全长cDNA进行体外转染，经转染后细胞tPA表达明显升高，其低转移属性转变为

高发转移瘤灶。另选用高tPA表达的高转移肿瘤细胞株，将PAI-1cDNA插入肿瘤细胞内后，其

高转移特性得以向低转移特性逆转。

3.Ras基因Ras基因表达与肿瘤的侵袭转移能力密切相关，Ras基因转染NIH3T3细胞后可使

其赋有较强的迁移运行能力。实验设计Ras反义寡核昔酸片段，通过载体导人肿瘤细胞后，使

反义序列与Ras基因互补结合，阻断其表达活性，最终达到抑制肿瘤侵袭与转移的目的。

二、针对转移与侵袭研究的新技术进展

目前研究肿瘤侵袭与转移的最大的技术性挑战来自于如何能够在原位进行研究，保证组织形态不

受影响，避免因为体外培养等造成的技术性偏差。这一设想目前已经成为可能。

激光捕获显微分离技术(LaserCaptureMicrodissection,LCM)可以使用常规方法，在载玻片上

制作冰冻或者石蜡切片以及染色的基础匕借助显微镜观察，利用能量较低的近红外激光激发，

从而能够快速、安全、准确地获得细胞亚群甚至单个细胞;并进行相关的DNA、阳灿、蛋白等检

验分析，自问世以来被广泛用于基于组织类型的大分子研究，取得了高灵敏和良好重复性的结果。

这也使得对正常、癌前、恶性、侵袭、转移等不同阶段的细胞进行高分辨的分离与识别并进行相

关诸如蛋白组学、基因类型、基因表达等分子生物学的研究成为可能，同时为进一步分析比较不

同恶性转换程度、侵袭进展程度的蛋白活性成为现实。同时也为肿瘤侵袭与转移过程中以及肿瘤

血管形成过程中相关细胞信号转导的研究创造了良好的条件。为这一领域中病原学、诊断标志物、

个体化治疗等研究提供了坚实的技术支持。

LCM甚至被认为是继PCR技术、组织芯片技术之后的第三大分子生物学技术革命。

三、针对侵袭与转移的分子靶向治疗

处于调控肿瘤转移以及血管形成关键部位的酷氨酸激酶受体家族(RTKs)目前是肿瘤分子靶向治

疗的主要作用点。目前针对激酶最主要的靶向药物包括模拟ATP结构阻断或废除其相关转导途

径的小分子药物以及结合受体及其配体的单克隆抗体。至今，此类酷氨酸激酶受体(RTKs)包括

表皮生长因子受体(EGF)、血管内皮生长因子的配体与受体、E型酷氨酸受体(c-kit,abJ)、血

小板源性生长因子受体(PDGF)等。

目前美国食品药品监督管理局已经批准针对上述靶点的药品上市，包括吉非替尼、厄洛替尼、西

妥昔单抗、曲妥珠单抗等。

第三篇肿瘤的诊断

第一章肿瘤学病理诊断

第一节肿瘤学病理诊断概述

肿瘤的诊断是•个多学科的综合分析过程。临床医师通过病史、体格检查和各种诊断技术，对全

部资料进行综合分析，才能确定诊断。近年来，随着肿瘤诊断技术不断改进和新技术不断涌现，

肿瘤诊断准确性已大大提高。然而要确定是否是肿瘤、肿瘤的良恶性和恶性程度以及肿瘤的组织

学分型，目前仍然要依赖病理学诊断。病理学诊断被公认为是最后诊断，是"金标准"。

一、肿瘤的诊断依据

肿瘤的诊断为临床治疗服务，诊断依据是治疗的前提，而且还反映了肿瘤资料的可靠程度。随着

医学新技术和新方法不断涌现，肿瘤的诊断依据也在不断变化，日益趋向更精确、更可靠。目前

把肿瘤的诊断依据分为以下5级：

(一)临床诊断

临床诊断仅根据临床病史和体格检查所获得的临床症状和体征等资料，结合肿瘤基础知识和临床

实践经验，在排除其他非肿瘤性疾病后所作出的诊断。临床诊断依据通常只能用于回顾性死因调

查，一般不能作为治疗依据。

(二)专一性检查诊断

专一性检查诊断指在临床符合肿瘤的基础匕结合具有一定特异性检查的各种阳性结果而作出的

诊断。包括实验室和生化检查、影像学(放射线、超声、放射性核素等)检查等。例如，肝癌的甲

胎蛋白(AFP)、大肠癌的癌胚抗原(CEA)检测;肺癌的X线胸片上见到肿块影;消化道肿瘤的X线

顿餐造影或顿剂灌肠;骨肿瘤的CT和MRI检查可确定肿瘤的性质和范围;恶性淋巴瘤的PET-CT

检查可确定肿瘤累及部位和范围;腹部脏器肿瘤的超声检查;甲状腺结节的放射性核素显像检查

等。

(三)手术诊断

外科手术或各种内镜检查时，通过肉眼观察赘生物的特性而作出的诊断，但未经病理学取材证实。

(四)细胞病理学(Cytopathology)诊断

依据脱落细胞学或穿刺细胞学以及外周血涂片检查而作出肿瘤或白血病的诊断。

(五)组织病理学(Histopathology)诊断

肿瘤经空芯针穿刺、钳取、切取或切除后，制成病理切片进行组织学检查而作出的诊断。

上述5级诊断依据的可靠性依次递增，故组织病理学诊断为最理想的诊断依据。在手术和内镜

检查时，如疑为肿瘤，均应取活组织检查，特殊情况下至少应做细胞学涂片检查。恶性肿瘤治疗

前，除极少数情况下，均应有明确的组织病理学诊断，否则无论临床上如何怀疑患者为恶性肿瘤,

都不能完全确立诊断和实施毁损性治疗。有些肿瘤如肺癌可以通过痰涂片找到癌细胞而确诊，白

血病可以通过骨髓穿刺活检和外周血涂片检查作出诊断和分型。对于院外己确诊的肿瘤患者，尚

需复查全部病理切片和(或)涂片，以保证肿瘤病史资料的完整性，纠正可能产生的诊断失误。

二、常用诊断术语释义

I.肿瘤(tumor,neoplasm)机体在各种致病因子作用下，引起细胞遗传学物质改变［包括原癌基因

突变、扩增和(或)抑癌基因丢失、失活等］,导致基因表达异常、细胞异常增殖而形成的新生物(new

growth)«肿瘤细胞失去正常调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致病因子消失后仍能

继续生长。

2.良性肿瘤(benign阳mor)无浸润和转移能力的肿瘤。肿瘤通常有包膜或边界清楚，呈膨胀性生

长，生长速度缓慢，瘤细胞分化程度高，对机体危害小。

3.恶性肿瘤(malignant阳mor)具有浸润和转移能力的肿瘤。肿瘤通常无包膜，边界不清，蜩围

组织浸润性生长，生长迅速，瘤细胞分化不成熟，有不同程度异型性，对机体危害大，常可因复

发、转移而导致死亡。依据瘤细胞异型性、浸润和转移能力的大小，又可将恶性肿瘤分为低度、

中度和高度恶性肿瘤。

4.交界性肿瘤(borderlinetumor)组织形态和生物学行为介于良性和恶性之间的肿瘤，也可称为

中间性肿瘤(intermediatetumor)。在肿瘤临床实践中，良、恶性难以区分的肿瘤并不少见，这类

肿瘤的诊断标准往往不易明确地界定。因此，在作交界性肿瘤诊断时，常需附以描述和说明。交

界性肿瘤还可分为局部侵袭性(locallyaggressive)和偶有转移性(rarelymetastasizing)两类。前

者常局部复发，伴有浸润性和局部破坏性生长，但元转移性潜能;后者除常有局部复发外，还偶

可发生远处转移，转移的概率＜2%。

5.乳头状瘤(papilloma)非腺上皮或非分泌性上皮，如鳞状上皮或尿路上皮的良性肿瘤。

6.腺瘤(adenoma)腺上皮或分泌性上皮，如结肠或甲状腺的良性肿瘤。

7.癌(carcinoma)上皮性恶性肿瘤。包括鳞状细胞癌、尿路上皮癌、腺癌、囊腺癌以及基底细胞

癌等。

需注意的是癌症(cancer)泛指一切恶性肿瘤。有时被用作癌(carcinoma)的同义词;当恶性肿瘤广

泛播散，称作癌病(carcinomatosis,carcinosis)«在病理学诊断术语中，不使用"癌症'和"癌病"

这些名称。

8.肉瘤(sarcoma)间叶组织来源的恶性肿瘤，通常包括纤维组织、脂肪、平滑肌、横纹肌、脉管、

间皮、滑膜、骨和软骨等间叶组织的恶性肿瘤。

9.淋巴瘤(lymphoma)又称为恶性淋巴瘤(malignantlymphoma),是一种在造血和淋巴组织中主

要累及淋巴结和(或)结外，通常形成明显肿块的淋巴细胞恶性肿瘤。淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤

(non-Hodgkinlymphoma)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphorr叫。非霍奇金淋巴瘤可依据细胞起

源分为B细胞肿瘤以及T细胞和NK细胞肿瘤;依据细胞分化阶段还可分为前体细胞(precursor)

和成熟细胞(maturecell)肿瘤。

10.白血病(leukem⑶一种在造血和淋巴组织中主要累及骨髓和周围血液，不形成肿块的骨髓细

胞或淋巴细胞及其前体的恶性肿瘤。有时白血病和淋巴瘤可同时存在。

11.母细胞瘤(blastoma)通常指组织学相似于器官胚基组织形成的恶性肿瘤，如起自视网膜胚基

的视网膜母细胞瘤。偶尔，母细胞瘤可以是起自某些幼稚细胞的良性肿瘤，如脂肪母细胞瘤。

12.喘瘤(teratoma)发生在性腺(卵巢、辜丸)和性腺外中线部位(纵隔、配尾部、松果体等)，由

内、中、外3个胚层的不同组织类型或成分所形成的肿瘤。依据组成不同组织类型细胞的成熟

程度分为未成熟畸胎瘤(不成熟胚胎型组织)和成熟畸胎瘤(成熟成人型组织)。成熟畸胎瘤常呈囊

性，当由类似表皮其及附属器的成熟组织衬覆囊肿时，称为皮样囊肿(dermoidcyst)。偶尔，成

熟畸胎瘤的某种成分恶变为癌或肉瘤，称为成熟畸胎瘤恶变。少数畸胎瘤可由二个胚层，甚至，

一个胚层(外胚层或内胚层)的组织类型组成，后者称为单胚层畸胎瘤(monodermalteratoma),

如卵巢甲状腺肿(stromaovarii)是最常见的单胚层畸胎瘤。

13.混合瘤(mixedtumor)由多种细胞类型的结合所形成的肿瘤，如涎腺多形性腺瘤、乳腺纤维腺

瘤、子宫恶性中胚叶混合瘤。

14.间叶瘤(mesenchymoma)由除纤维组织以外的两种或两种以上间叶成分(脂肪、平滑肌、横

纹肌、骨和软骨等)所形成的肿瘤。依据间叶成分的良、恶性，可分为良性间叶瘤和恶性间叶瘤。

在诊断间叶瘤时，应注明各种不同类型的间叶成分。

15.癌肉瘤(carcinosarcoma)由癌和肉瘤两种不同成分密切混合所形成的肿瘤。

16.碰撞瘤(collisiontumor)两种不同类型的肿瘤发生在同一部位而形成的肿瘤。

17.瘤样病变(tumor-likelesion)非肿瘤性增生所形成的瘤样肿块，如煤痕疙瘩、骨化性肌炎、结

节性肝细胞增生、男性乳腺增生等。瘤样病变与真”性肿瘤的区别在于前者缺乏自主性生长能力，

有自限性。过去曾经认为是瘤样病变