血液病侵袭性真菌感染诊治研究进展

血液病合并侵袭性真菌感染诊治研究进展1编辑ppt目录1、血液病合并IFI概述2、临床指南3、IFI治疗策略4、临床研究和药物比照5、小结2编辑pptIFI的定义侵袭性真菌感染〔Invasivefungalinfection，IFI〕：1、疾病一开始就侵犯深部组织器官2、或病变从局部开始进一步开展，侵犯各脏器、组织形成感染灶3、甚至引起真菌性败血症3编辑ppt系统性真菌感染高危者4编辑pptIFI的病原菌1、念珠菌属2、曲霉菌属3、镰孢霉菌属4、毛霉菌属5、隐球菌属曲霉菌属念珠菌属镰刀菌属足放线菌属5编辑pptTRANSNET数据库-造血干细胞移植并发IFI的前瞻性研究：2001-2006

24个中心

16390HSCT:异体41%自体59%998被证实/可能IFI43%28%8%15%58%56%58%52%IFI1年累及发生率/1000HSCT 同种异体移植86-符合有关74,另外101

自体移植16发病率趋于稳定

菌种趋于多元化

中位发病时间:IC56d,IA96dKontoyiannisM-1196ICAAC20076编辑ppt念珠菌属致病特点1、内源性条件致病菌；2、危险因素：CV置管、广谱抗生素及糖皮应用、黏膜炎、长期粒缺；3、白色念珠菌〔50%〕最多，其次为热带念珠菌〔25%〕；4、病死率达60%，常予菌血症后数天至数周内涉及脏器。7编辑ppt曲霉菌属致病特点1、广泛存在于自然界，通过皮损或呼吸道入侵；2、危险因素：长期粒缺、糖皮及免疫抑制剂应用、慢性GVHD；3、继发于细菌感染，肺部为主要受累器官；4、肺部X线显示浸润灶。8编辑pptAML患者HSCT后肺部曲菌感染胸片：右上肺空洞，左侧胸水胸部HRCT：右肺可见充气征和新月影9编辑ppt肺部曲霉菌感染典型影像学表现HalosignAircrescentsign10编辑ppt镰孢霉菌属1、危险因素：>3W粒缺2、可在经验性抗真菌治疗过程中出现，目前缺乏有效治疗方法。11编辑ppt毛霉菌属1、少见的时机性感染；2、恶性血液病化疗所致的中性粒细胞减少者，常通过呼吸道感染；3、多在1W内死亡。12编辑ppt隐球菌属1、多为外源性感染，鸽粪中大量存在；2、主要感染脑及肺；3、主要菌种为新型隐球菌。13编辑ppt血液病合并IFI发病特点1、接受化疗的白血病、淋巴瘤等恶性血液病患者IFI的发生率为10%，病死率为30~60%；2、造血干细胞移植后为10%~30%，病死率为50~90%；1.EyalR,AnatG,EladG,eta,lAntifungalprophylaxisincancerpatientsafterchemotherapyorhematopoieticstem-celltransplantation:systematicreiewandmeta-analysis[J].JClinOnco,2007,25(34):5471-5489.2.UptonA,KirbyKA,CarpenterP,eta.lInvasiveAspergillosisfollowinghematopoieticcelltransplantation:outcomesandprognosticfactorsAssociatedwithmortality[J].ClinInfectDis,2007,44(4):531-540.3.SchwartzS,RuhnkeM,RibaudP,eta.lImprovedoutcomeincentralnervoussystemaspergillosis,usingvoriconazoletreatment[J].Blood,2005,106(8):2641-2645.14编辑ppt血液病合并IFI临床特点1、化疗药物引起的粒缺和长期应用广谱抗生素为常见诱因；2、主要菌种为念珠菌属，以白色念珠菌最为常见；3、发热可能为惟一病症，容易被掩盖；4、呼吸系统常被累及，表现为呼吸困难。15编辑pptIFI诊断步骤诊断的三步走战略第一步：是否存在IFI易感因素；第二步：是否存在IFI相应临床表现，如发热、败血症、与IFI相关的器官损害等；第三步：是否有IFI的依据，如组织微生物培养结果、真菌感染的组织学变化、半乳甘露聚糖和或甘露聚糖试验检测呈阳性、血液中真菌脱氧核糖核酸〔DNA〕检测呈阳性等。16编辑pptIFI诊断标准

?血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原那么〔修订版〕?17编辑ppt18编辑pptIFI治疗策略■高危人群〔如HSCT〕■未感染者■使用抗生素仍有持续发烧的高危人群■可能的感染者■高度疑心感染者〔有病症但没有确诊依据〕■很可能的感染者■开展期疾病■确证感染预防经验治疗抢先治疗确诊治疗真菌感染确实定性增加19编辑ppt预防在真菌感染高危患者中预先应用抗真菌治疗适应人群：1、接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者2、急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素患者者3、接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者4、出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者5、重症再生障碍性贫血患者20编辑ppt临床真菌感染的预防治疗建议唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗[J].世界临床药物,2021,29(9):522-528.21编辑ppt推荐用药：伊曲康唑：胃肠道和肝脏副作用较氟康唑稍重，但是抗菌谱广。氟康唑：只对白色念珠菌有效。推荐疗程：2~4周22编辑ppt临床研究：2004，Marr等报道,在304例造血干细胞移植患者中,随机给予氟康唑或伊曲康唑作为预防性抗真菌治疗,结果显示氟康唑组IFI的发生率为15%,伊曲康唑组仅为7%。2005，Glasmacher等甚至认为,目前预防性抗真菌治疗的药物只有伊曲康唑可选,其他药物均不适宜。2007，Cornely等观察了AML及MDS接受预防性抗真菌治疗，发现泊沙康唑疗效优于氟康唑和伊曲康唑。1.BowEJ,etal.Antifungalprophylaxisforseverelyneutropenicchemotherapyrecipients:ametaanalysisofrandomized-controlledclinicaltrials.Cancer,2002,94(12):3230-32462.MarrKA,etal.Prolongedfluconazoleprophylaxisisassociatedwithpersistentprotectionagainstcandidiasis-relateddeathinallogeneicmarrowtransplantrecipients:long-termfollow-upofarandomized,placebo-controlledtrial.Blood,2000,96(6):2055-20613.CornelyOA,MaertensJ.etal.Posaconzalevs.fluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NenglJMed,2007,354(4):348-359.23编辑ppt经验治疗适应人群：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7d无效者，或起初有效但3~7d后再出现发热者，在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗。24编辑ppt一线用药:伊曲康唑：为主要药物，抗菌谱较广；两性霉素B：不良反响较多；氟康唑：由于曲霉菌和非白念珠菌感染比例增高，已不适合经验性治疗。二线用药:伏立康唑卡泊芬净25编辑ppt临床研究：2007，ECCMID报告了关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果，包含了25项临床试验、5803例随机入组患者，发现经验性治疗可降低IFI发生率〔OR=0.21，95%CI:0.07~0.61〕，但总体死亡率病位下降〔OR=0.98，95%CI:0.53~1.81〕，两性霉素B和唑类药物比较发生率和死亡率均无显著差异。26编辑ppt抢先治疗适应人群：倾向于有真菌感染征象〔粒缺伴发热，经5~7d广谱抗生素治疗无效〕，但无确诊的微生物依据，CT扫描呈特异性或非特异性阳性改变，血清学检测指标呈阳性〔半乳甘露聚糖试验、β-1,3-D-葡聚糖试验或PCR法〕的患者。推荐药物：伊曲康唑、两性霉素B，氟康唑、富力康唑、卡泊芬净27编辑ppt抢先治疗依据：HRCTBALGMβ-1,3-D-葡聚糖试验PCRMannanAg，antimannanAb28编辑ppt基于GM和HRCT的抢先治疗策略高危血液病患者OD指数2x>=0.5每日GM检测以及临床评估5天原因不明粒缺发热、抗生素难治性发热、或者复发胸部X片显示有新渗出或者有侵袭性曲霉菌感染表现积极培养或显微镜找到霉菌胸部CT及肺泡灌洗广谱抗真菌治疗继续监测无抗真菌治疗＋－胸部CT扫描〔或加鼻窦CT〕侵袭性真菌病的特征“晕征〞非典型病变正常支气管镜检查与肺泡灌洗Maertensetal.ClinInfectDis200529编辑ppt136例次117有发热9HRCT疑心19无发热82退热10GM试验19例患者接受抢先抗真菌治疗16%抢先治疗Maertensetal.CID200530编辑ppt假设使用经验性治疗136例次117发热30持续发热19无发热82退热11原因不明复发41患者本应该接受抢先抗真菌治疗35%Maertensetal.CID2005IFI最终发生率：占总例次数的15%占总患者数的24%31编辑ppt经验性治疗和抢先治疗在高危粒缺患者中应用比照：结果来自PREVERT的研究对化疗开始第二天ATB最新诊断的发热患者随机分组随机应用治疗策略从发热第4天至第14天经验性治疗以发热为指征抢先治疗以肺炎、休克、皮损引起的IFI、鼻窦炎、眼眶炎、特异性脓肿、4级口腔黏膜炎、烟曲霉定植、或者一项GMAg+为指征Cordonnieretal.CID2021两组均根据每日的肌酐去除量选择使用两性霉素B〔1mgkg/g〕或者两性霉素B脂质体〔3mgkg/g〕32编辑ppt经验性治疗和抢先治疗在高危粒缺患者中应用比照(n=293)97.0%95.0%*2.7%9.0%100%80%60%40%20%0%20%15%10%5%0%Empirical,n=150Empirical,n=150Pre-emptivel,n=143Pre-emptivel,n=143*p<0.02p=nsCordonnieretal.CID2021%ofpatients%ofpatients33编辑ppt确诊治疗适应人群：对于已确诊IFI的患者病原菌明确。治疗原那么：根据真菌种类、药物抗菌谱、价值/效能比及病人的具体情况选择用药。34编辑ppt疗效比照唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗[J].世界临床药物,2021,29(9):522-528.35编辑ppt唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗[J].世界临床药物,2021,29(9):522-528.36编辑ppt联合治疗合理的抗真菌联合用药方案有:①特比萘芬和三唑类药物联用；②两性霉素B或氟康唑与5-FC联合；③两性霉素B或三唑类与卡泊芬净联合；④静脉和口服用药的联合治疗。纪宇,黄晓军.关于?血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原那么(修订版)?治疗原那么局部的解读[J].临床药物治疗杂志,2021,6(1):14-17,37.37编辑ppt血液系统恶性肿瘤患者抗真菌药物的联合应用唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗[J].世界临床药物,2021,29(9):522-528.38编辑ppt临床研究和药物比照39编辑ppt国内抗深部真菌药开展历史20世纪80年代前——两性霉素B50年代上市，不良反响较严重。20世纪80年代初——酮康唑问世，疗效较差，严重肝毒性。80年代后期——氟康唑取代酮康唑。2001年——伊曲康唑注射液国内上市。2005年——

进口伏立康唑国内上市，美国辉瑞制药公司研制。2006年3月——汇邦灵〔国产伏立康唑50mg珠海亿邦〕国内上市。2006年——卡泊芬净、米卡芬净上市。40编辑ppt抗真菌药物分类真菌药物分类代表药物疗效评价

作用于真菌细胞膜

多烯类两性霉素B副作用大吡咯类咪唑类酮康唑咪康唑疗效差、副作用大三唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑常用丙烯胺类布替萘芬特比萘芬作用于真菌细胞壁卡泊芬净米卡芬净抑制真菌核酸生物合成5-氟胞嘧啶疗效相对较差、复发率较高41编辑ppt伏立康唑体外抗菌试验1、伏立康唑对念珠菌属〔包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株〕具有抗菌作用，对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。2、伏立康唑在体外对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属有杀菌作用。42编辑ppt菌属种类氟康唑伊曲康唑两性霉素B卡泊芬净伏立康唑白色念珠菌SSSSS热带念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSDD-RSSS光滑念珠菌SDD-RRSDD-RSS克柔念珠菌RSDD-RS-ISS葡萄牙念珠菌SSRSS烟曲霉RSDD-RS-ISS土曲霉RSSDD-RSS镰刀菌RSDD-RRRS-I放线菌RSDD-RRRS-I隐球菌SSSRS

*46%－53%光滑念珠菌、51%克柔念珠菌和52%的烟曲霉伊曲康唑耐药。

*27%的光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌、镰刀菌、放线菌对两性霉素B耐药。

*镰刀菌、放线菌、隐球菌对卡泊芬净耐药。R=耐药；SDD=剂量依赖性敏感；I=中度敏感；S=敏感43编辑ppt曲霉菌对伏立康唑敏感度ScottLJ,etal.Drugs.2007;67(2):269-29899%66-96%100%89-95%100%n=656n=51n=43n=29n=24敏感率*(%)对烟曲霉的抗菌活性高达

99%*敏感标准基于MIC≤1µg/mL两性霉素B为25-38%伊曲康唑有36-45%44编辑ppt念珠菌对伏立康唑敏感度PfallerMA,etal.JClinMicrobiol.2005;43:5848-5859.98.6%81.7%87.1%96.8%83.2%n=47584n=8719n=5643n=5233n=1996白色念珠菌对伏立康唑的敏感率高达98％敏感率*(%)*测定标准基于CLSIM44-A45编辑ppt伏立康唑适应症由血液系统恶性肿瘤、骨髓脏器移植、重症监护、肿瘤化疗、严重的呼吸系统疾病、HIV等引起的：〔1〕侵袭性曲霉菌病；〔2〕对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染〔包括克柔念珠菌〕；〔3〕足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染；主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染。46编辑ppt适应症比较伏立康唑大扶康(氟康唑)斯皮仁诺(伊曲康唑)科赛斯(卡泊芬净)米开民(米卡芬净)粘膜念珠菌病√√深部念珠菌病√√√√曲霉病√√二线√隐球菌病√二线少见真菌病足放线菌病镰刀菌病球孢子菌病类球胞子菌病孢子丝菌病组织胞浆菌病组织胞浆菌病预防治疗√(注射液/胶囊)√(口服液)儿童用药√2岁以下不推荐√16岁以下慎用无儿童临床资料18岁以下不推荐47编辑ppt指南推荐伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病首选用药。相关指南：1、美国?热病?手册2、澳洲?抗侵袭性真菌感染指南?48编辑ppt?热病?－桑福德抗微生物治疗指南〔第39版〕深部真菌感染首选抗真菌药备选抗真菌药侵袭性（IPA）或肺外曲霉菌病伏立康唑、两性霉素B标准制剂或脂质剂型联合用药：伏立康唑+卡泊芬净替代：卡泊芬净镰孢霉菌（镰刀菌）伏立康唑两性霉素B标准制剂或脂质剂型经验性抗细菌治疗后5天仍持续发热的中性粒细胞减少患者(念珠菌属，曲霉菌属)在抗细菌治疗基础上加用卡泊芬净或伏立康唑输注高营养的静脉导管感染如念珠菌感染，选用伏立康唑或卡泊芬净49编辑ppt经验性抗真菌治疗的药物CDC分级50编辑ppt伏立康唑PK伊曲康唑比较项目伏立康唑伊曲康唑对中枢神经系统真菌感染有效无效（不能通过血脑屏障）达到有效血药浓度时间首日即可1~2周用药范围专用于深部真菌感染主要用于浅表真菌感染生物利用度高>90%低50%光滑，克柔念珠菌耐药菌株少多(多年用药所致）51编辑ppt伏立康唑PK氟康唑比较项目伏立康唑氟康唑侵袭性曲霉菌疗效首选金标准药物耐药、