依泽替米贝的合成与表征

依泽替米贝的合成与表征

伊泽米比由先林威亚（schrgreeceplough）开发。2002年10月，伊泽米比获得了f许可证，并于同年11月在德国首次上市。该产品的名字是埃泽科。依泽替米贝是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂,它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收,而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠,通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏,减少其储存;能加强血液中胆固醇的清除,从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率,药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依泽替米贝单独给药或与HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好,不良反应发生率与安慰剂相似。依泽替米贝2009年全球的销售达到了23.99亿美元,已经成为了国内外争相进行仿制的对象。因此,对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。依泽替米贝的合成已有多篇专利和文献报道,但存在明显不足,如合成路线比较长;或者收率、纯度低,有的合成路线将50%以上的中间体浪费了;或者使用的手性还原剂的量多,部分试剂比较昂贵,溶剂毒性大。现有技术中依泽替米贝的合成方法的成本比较高,给其工业化生产带来很大的不便。文章从工业生产角度出发,化合物7与1,3-丙二醇反应生成化合物8,与新戊酰氯和S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮反应生成化合物9,然后在钛化合物催化的条件下与化合物4反应生成化合物10,再成环生成具有β-内酰胺的化合物11,最后经CBS手性还原剂还原得到依泽替米贝,实现高纯度依泽替米贝的制备(图1)。1实验部分1.1质谱仪和高效液相色谱仪BRUKERDRX-400型核磁共振仪;SHIMADZUGCMS-QP5050A型质谱仪;Agilent-HP1020型高效液相色谱仪(HPLC)。所有试剂为市售试剂,均为分析纯,未经纯化直接使用。1.2合成中1.2.1反应体系在100mL反应釜中加入2(14.4g,118mmol),异丙醇50mL,加热至50℃,搅拌30min,原料未溶解完全,于此温下缓慢滴加1(11.4mL,200mmol),约40min滴完。滴毕,继续保温反应2h。冷至室温再搅拌30min,过滤,真空干燥,得浅黄色固体20.3g,收率80.0%。1.2.2氢呋喃的合成将化合物3(21.5g,100mmol)溶于125mL无水四氢呋喃,加入10.2g咪唑,与20～25℃下滴加18.8g三甲基氯硅烷的40mL四氢呋喃溶液,滴毕保温搅拌反应2h,反应结束,加入50mL甲苯,加入100mL水中,分液,水相再用50mL甲苯萃取,合并有机相,3×50mL水洗涤至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩,正己烷重结晶,干燥,得产物25.2g,收率92%。1.2.3戊二酸酐5的合成在1L三颈瓶中加入AlCl3(205.9g,1.54mol),二氯甲烷500mL,搅拌下于0℃加入(80g,0.7mol)戊二酸酐5的125mL二氯甲烷溶液,体系搅拌30min,滴加氟苯6(67.4g,0.7mol),0℃下搅拌反应5h,TLC跟踪反应。然后将反应液倒入2000mL冰水中,过滤,水洗,真空50℃干燥,得110.0g产物,收率74.8%。1.2.4-三甲酯水解反应-1-甲基-4-甲基三甲酯的合成与500mL反应瓶中加入(21.0g,0.1mol)化合物7,二氯甲烷50mL,持续搅拌下,加入14.3mL(14.81g,0.195mol)1,3-丙二醇、12mL原甲酸三甲酯和0.15mL浓硫酸,40℃搅拌反应2h,反应完全后,加入25g碳酸氢钠固体,搅拌15min后,加入15mL甲醇。在冰水浴条件下缓慢加入200mL10%氢氧化钠溶液,20～25℃搅拌反应进行5h,TLC检测水解反应进行完全,用10%柠檬酸溶液至pH1～2。200+50mL乙酸乙酯提取,合并有机相,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩,得油状物,正己烷重结晶,过滤,干燥,得产物25.1g,熔点78.0～80.1℃,收率为93.7%。1.2.5n-苯基-4-4-苯基-2-唑烷酮的合成将(51g,0.19mol)化合物8溶于140mL无水四氢呋喃,N2保护,冷至5℃,加入25mL三乙胺,控温于-5℃下滴加(33.0g,0.275mol)特戊酰氯的140mL四氢呋喃溶液,体系保温搅拌反应10h,然后加入S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(31.62g,0.194mol)、DMF30mL、DMAP12g,缓慢升温至15℃,搅拌反应14h,反应结束,加入150mL水,用300mL×2甲苯萃取,分别用10%柠檬酸溶液、10%氢氧化钠溶液洗涤和水洗涤至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,异丙醇重结晶,得产物74.15g,收率94.4%,熔点113～114,[α]D25=+55.2°(C=1,二氯甲烷)。1.2.6a-6-三氯化钛催化合成甲基苯氧基三氯化钛dmps将(4.8g,11.6mmol)化合物9和(4.6g,16.0mmol)化合物4溶于150mL二氯甲烷,冷至0℃,加入(5.04mL,29.0mmol)DIPEA,然后加入异丙氧基三氯化钛试剂,体系保温搅拌1h,加入125mL异丙醇和150mL二氯甲烷终止反应,转移至100mLpH=2的酒石酸缓冲溶液中,分液,有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙酸乙酯重结晶,过滤,得到7.15g白色产物,熔点223～225,收率88.1%,[α]D25=-1.3℃(C=1,二氯甲烷)。1.2.7双二甲基硅基乙酰胺bsa的合成55℃下,将(24.3g,0.0347mol)化合物10与50mL无水乙腈混合,加入(23.6mL,0.0967mol)双三甲硅基乙酰胺(BSA),保温反应20h,加入(3.0g,0.0115mol)四丁基氟化铵,继续搅拌反应3.5h,析出沉淀,过滤,干燥,得到16.21g白色固体,熔点178～180℃,收率87.0%,[α]D25=+1.5°(C=1,二氯甲烷)。1.2.8化合物2-甲基苯磺酸吡啶基四氢-4-二氯甲烷-1,4-二氯甲烷的合成将(10g,0.0186mol)化合物11溶于350mL无水四氢呋喃中,0℃下加入对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g,9.1mmol),保温反应8h,反应结束后浓缩蒸出溶剂,加入100mL乙醇与水的混合物(V/V=1∶1),0℃搅拌析晶,过滤,干燥,得产物6.66g,收率88.0%,熔点110～112℃,[α]D25=+4.0°(C=1,二氯甲烷)。1.2.9依泽替米贝中间滤饼将(4.6g,0.0113mol)化合物12溶于100mL二氯甲烷中,加入R-CBS(0.96mL,1mol/L)甲苯溶液,冷至15℃,缓慢加入2.2mL1.0mol/L的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应10h,反应结束后,加入10mL甲醇、5mL5%的过氧化氢、100mL2mol/L的硫酸,搅拌半小时后分层,有机相用50mL2N的硫酸洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,重结晶,过滤,水洗滤饼至中性,干燥,得依泽替米贝4.3g,收率89.4%。mp:163.1～164.6℃(文献155～157℃)。[α]D24=+33.9°(C=0.3,MeOH)。元素分析C24H21F2NO3:理论值C70.41,H5.17,N3.42;验值C70.29,H5.212,N3.57。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.48(1H,s,Ar-O-H)7.33(2,d,J=8.4,5.7,Ar-H),7.24(4H,m,Ar-H),7.15(4H,m,Ar-H),6.77(2H,dJ=8.4,Ar-H),5.26(1H,d,J=4.5,CH-O-H),4.80(1H,d,J=2.2,(CH),4.52(1H,m,CH),3.09(1H,m,CH),1.72～1.87(4H,m,CH)。13C-NMR(DMSO-d6)δ:167.8(C=O),162.7/159.7(C=C),160.3/157.3(C=C),157.9(C=C),142.6/142.6(C=C),134.5/134.5(C=C),128.4(C=C),128.0(C=C),128.0/127.9(C=C),118.8/118.7(C=C),116.2(C=C),116.4/116.2(C=C)。115.2/115.0(C=C),71.5(-CH-),60.1(-CH-),59.9(-CH-),36.8(-CH-),25.0(-CH-)。MS-EI(m/z):409.15(M+)。2化合物12的合成在温度为-10～5℃时,化合物10比其异构体13结构更稳定,在此温度下,几乎都是以10这种结构存在,所以化合物10的收率达到91%,操作步骤得以大大简化。在对甲苯磺酸吡啶盐的作用下,将化合物11的3位支链的羰基保护剂和4位苯环上的羟基保护剂同时除去保护基得到化合