华中农业大学农药化学部分资料

1.开创时期：20世纪50年代中期以前2.发展时期：20世纪50年代后期到60年代末3.高效化时期：20世纪70年代以后2.农药合成的发展方向：避免药害，合理用药，减少残留，减缓害虫抗性，提高杀虫效果。降低用药成本。简单来说就是降低成本，提高药效，减少药害。3有机物与农药的关系农药出现于20世纪20年代，人们最早使用的有机合成杀虫剂是有机氯如：年1945年分别由法国的杜皮尔和德国的斯拉德制得。DDT的杀虫性却是在1939年被瑞士化学家缪勒首先发现的，接着化工部门立即组织了大量的生年间，便用DDT除疟蚊，就挽救了5000万的生命，缪勒的发亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个卤代烷反应时，其活性次序为：R'I>R'Br>R'Cl。除了卤代烷外，烯可以进行反应。当亚酸三烷基酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。该反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得：如果反应所用的卤代烷R’X的烷基和亚磷酸三烷基酯(RO)3P的烷基相同(即R’=R),则Arbuzov反应这是制备烷基膦酸酯的常用方法。25.氯化水解法：将三氯化磷加入反应器中，通入氯气，同时滴加水，控制氯水比在3.94左右，通氯气和滴水速度分别为25～35kg/h和6.25～8.8kg/h。用夹套蒸汽加热至105～109℃使反应器内反应物汽化，经冷凝器冷凝后，再回流入反应器中。二次通入氯气，继续氯化残存的三氯化磷。回流至反应物色泽洁白、三氯化磷残存量在0.2%以下时，可由冷凝器导出作为三氯氧磷成品。其反应生成的氯化氢气体，经水吸收生成稀盐酸。70.特异性杀虫剂接作用于害虫，在短期内使害虫个体死亡。但是，这一类的杀虫剂对人、畜毒性高，在杀伤害虫的同时，也杀伤大量的害虫天敌，而且长期使用会使害虫产生抗药性，对环境污染亦大。近年来发展起来的特异性杀虫剂，是一类新的防治害虫药剂，其杀虫特点是使害虫的发育、行为、习性、繁殖等受到阻碍或抑制，从而达到控制为害虫不易产生抗药性，不会污染环境，有利于保持生态平衡，这些优点是有机合成杀虫剂无法可比的，所以又叫昆虫生长调节剂，称为第三代杀虫剂。1988年以来，化学不育剂、昆虫保幼激素烯似物和昆虫表皮几丁质合成抑制剂发展很快，已经有大量应用于生产的昆虫化学不育剂化学不育剂作用于害虫生殖系统，导致有性繁殖昆目前这类不育剂正在试验的有800多种，比较重要的有两大类：1、烃化剂：是置换害虫体内生理活性物质中的活性氢原子，并产生电离辐射作用。乙烯亚胺基(氯丙啶)的衍生物是广谱性、有效的不育剂。2、安全的化学不育剂，烃化剂虽是比较有保幼激素类似物保幼激素类似物与常用杀虫剂一样，可以直接通过害虫表皮或蚕食后使害虫致死。但害虫死亡比较缓慢，订表现为控制害虫的生长发育，使虫态间变态受阻，形成超龄幼(若)虫，或形成蛹至成虫的中间体。这些畸形个体没有生命力或者不能繁殖后代，产生了间接不育的效果。有些保育激素类似物可以直接使雌虫不育，成为一类安全的化学不育剂。保幼激素主要作用于幼胞核染色体DNA基因位点上，例如对昨蜢DNA合成有抑制作用，对家蝇成虫器官芽细胞的DNA合成的抑制。因此，保幼激素类似物的生物活性高，选择性强，对人、畜安全，残毒小，但只能在昆虫的特定发育阶段使用。保幼激素类似物主要为烯烃类化合物。此外，哒嗪酮类化合物，氨基甲酸酯类杀虫剂双氧化威也具有保幼激素活性。1、保幼激素类似物2、哒嗪酮类似物三、脱皮激素从昆虫体内分离出来的脱皮激素有5种以上，目前我国自行生产具脱皮激素有5咱以上，目前我国处行生产具脱皮激素活性杀虫剂有2种。四、几丁对益虫影响小和不污染环境等特点。作用机制主要是抑制扰有些昆虫DNA的合成，导致绝育。用灭幼脲处理过的害虫，中毒症状大致类似，首先是活动减弱，身体逐渐缩小及体表出现黑斑或变黑，至脱皮时出现：1)不能脱皮，立即死亡；2)脱皮一半而死亡；3)老熟幼虫不能脱皮化蛹，或成半幼虫半蛹状态，即使能脱皮化蛹，羽化后为畸形成虫。具有几丁质合成抑制活性的另一类虫生长调节剂是噻嗪酮，对飞虱、叶蝉、蚧类等同翅目和半翅目害虫有高度选择性，通过抑制若虫脱皮而导致死亡，但对鳞翅目幼虫生物合理设计(biorationaldesign)是利用靶标生物体生命过程中某个特定的关键生理生化作用机理作为研究模型，设计和合成能影响该机理的化合物，从中筛选先导化合物，然后优化结构来开发新药的一条研究开发途径。一、农约分子设计思路的演变为了发现先导化台物，就要设计和合成各种新化合物进行生物筛选。所谓新化台物，是指未曾用于农药研究开发的化合物，既包括全新合成的文献未报道过的新型化合物，也包括未经农药筛选过的已知化合物，网如非农药行业或学术单位研究合成的一些化合物，这些化合不管来源如何，在选用之前都应按照新农药分子设计的一些基本思路加以考虑。农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学的两重属性：新农药分子设计的基本思路必然要以化学和生物学相结合的知识体系为基出：从化学的角度要考虑化台物分子结构的合理性和合成的可能性，预测其理化性质等等.从生物学的角度要考虑化合物对假定靶标可能产生的生物活性，预测其生物效应等等。这些考些或预测都必须充分利用前人积累的有关经验和知识。有关知识日益丰富，农药分子设计的思路和方法也不断在改进提高。在化学方面，早期的设计思路通常是在化合物分子中引入一些“有毒”的原在开发化学结构稍复杂的有机合成农药时。人们逐渐认识到在农药化合物分子中.某些核心骨架或基团是产生生物活性不可缺少的“有效”结构，由此而引出了发毒团(毒簇，toxophore)的亚结构概念，使设计思路前进了一步。在农药品种和化学结构类型增多；有关知识积累较多之后，人们又认识到化学结构的变化与生物活性变动之间存在着相关性，有某些规律可循，这就是所谓的结构-活性关系(structure-activityrelationship,简称SAR)。70年代以来，以现代有机化学分子结构理沦为基础，在农药分子设计中引进了极性、电子分布、空间障碍等概念，并借助电子计算机来定量计算各种结构参数预测化台物的理化性质。同时，生物活性测定水平也有提高。在此基础上，农药的结构-活性关系由定性发展到定量水平，农药分子设计思路又进了一步.达到了定量结构-活性关这种思路方法已被国际上普遍采用，特别在先导化合物的结构优化方面取得很好效果.在本书第三章中将详细讨论。另外在合成方法上引进了合成子途径(synthonapproach).分别从表现生物活性的结构部分(活性子activon)和分子结构的其余部分(修饰于modifon)进行设计，来考虑各种改变结构的合成方案。总之，新农药的分子设计己从初期的依靠经验为主发展到有一定理论指引的阶段。近年来，从QSAR延伸发展到结构-抗性关系、结构-毒性关系和结构-环境归趋关系等相关性研究，使农药分子设计增加了考量的依据。在生物学方面，分子设计思路也有一个发展过程。与农药生物活性有关的生物学知识对分子设计是非常重要的。早期的生物科学发展比物理和化学相对缓慢。当时，农药分子设计思路只能依靠形态学或生态学(对整个生物体的观察)或者生理学的(用离体器官、组织或细胞器进行生理作用研究)试验结果来考量。所依据的知识水平相对较低：对于复杂生命体的变化和内在规律还难以了解，这不能不影响到农药分子设计存在许多盲目件。近若干年来生物科学有了加速发展，使农药分干设计获得比较深入的知识依据。设计思路已有可能提高到生物化学的(考些待定的酶、激素、免疫系统、电门专递系统等生物化学作用)和分子生物学的(研究酶、膜等受体的结构和农药分子在靶标部位的反应机理)水平，这些新的知识用来指导新农药分子设计和生物试验.对于减少盲目性起到了重大作用：对己开发农药深入的生物学研究，阐明农药分子作为生物外源物(x:nobiotics)在靶标生物体内吸收、传导、代谢等行为和在作用部位的毒理，都是总之.经过儿于年的发展.新农药分子设计的想路和方法在水平上已有很大提高、有关化学和生物学相结合的知识体系愈来愈充实。农药分子设计思路已较科学合理。但是，必须指出，尽管有了长足进步，当前未知的东两仍然很多，靠现有知识仍难以设计和预测按特定性能要求的新化合物，新农药的研究开发仍然、先导化合物的发现途径及优化按照日前情况，先导化合物的发现可归纳为四类途径。经典的途径是随机合成筛选法，其他三类是派生出来的类同合成法。天然活性物质模型法和生物合理设计法。这四类途径将在后面各节分别讨论。它们被此间是有联系的，在实际运用中有时可相互转换，图2—2表示了这种联系。必须指出，对任何研究开发单位来说.选择何种途径是一个关系重大的策略问题。就目前而言，传统的随机合成筛选和类同合成途径采用员普遍，而且尚有改进潜力，不可轻易放弃‘天然活性物质模型途径具有目标开拓的优势.促难度较高。生物合理设汁法尚在发展初期，今后可能趋于重要。总之，单纯依靠一类途径是不可取的，应该根据本单位的具体条件和目标任务来考虑选择某个途径作为重点而兼顾其他途径作策略上的平衡。关于先导化合物的发现、选定和优化的程序，日本藤田稳夫教授认为可有多个层次的展开。最初发理具有牛物活性的母体化合物称为先导产牛(lead关于先导化合物的发现、选定和优化的程序，日本藤田稔夫教授认为可有多个层次的展开。最初发现具有生物活性的母体化合物称为先导产生(leadgeneration),亦即第一次先导化合物。经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为先导优化(leadoptimization),由此可选出候选化台物，从而开发出新的品种；第二个层次是由一次先导化台物经过较大的结构改变，包括分子骨架的改变，可以产生二次先导化合物.如此反复进行多次的结构改变，产生更高次的先导化合物，这个过程称为先导展开(leaddeveloPment)。每一层次的先导化合物都可进行先导优化，产生各层次的候选化合物，供继续开发。按照这个系统程序，从一个原始的先导化合物可展开产生多个层次先导化合物，进而优化得到多个候选化合物。这样一步步深入的研究，可使品种开发的成功机会大大增加，新品种的性能也有可能逐步提高。这个程序可用图2—3表示。这种循序渐进的研究分法是符合科研规律而值得采用的。第二节先导化合物发现的一般途径第二节先导化合物发现的一般途径非定