长周期TMZ治疗高级别胶质瘤时代：挑战与机遇

长周期TMZ治疗高级别胶质瘤时代：

挑战与机遇（附病例分享）最为常见，占高级别胶质瘤80%以上高级别胶质瘤（WHOⅢ级）AO(Anaplasticoligodendroglioma)

间变性少突胶质细胞瘤AOA(Anaplasticoligoastrocytomas)间变性少突星形细胞瘤AA(Anaplasticastrocytoma)

间变性星形细胞瘤高级别胶质瘤(WHOⅣ级)GBM(Glioblastoma)多形性胶质母细胞瘤

高级别胶质瘤概况DolecekTA,ProppJM,StroupNE,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandcentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2005-2009.NeuroOncol,2012,14(suppl5):v1-v49.GBM易复发

生存率较低GBM治疗突破里程碑式研究针对GBM的Ⅲ期临床研究Stupp方案：TMZ联合同步放疗+6周期辅助化疗结果治疗方式（术后）中位OS（月）2年OS（%）5年OS（%）单纯放疗12.110.41.9Stupp方案14.626.59.8StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352:987–996.StuppR,HegiME,MasonWP,etal.EffectsofradiotherapywithconcomitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseIIIstudy:5-yearanalysisoftheEORTC-NCICtrial.LancetOncol,2009,10:459–466.辅助TMZ周期0~7cycles完成6周期患者105例（47%）中位数3周期无法继续原因：肿瘤进展/药物毒性可见到延长化疗周期的趋势继续化疗的最大挑战来自肿瘤进展（39%）另一个挑战是药物毒性（8%）Q1：行长周期化疗的基础？入组患者特征年龄≥50岁者比例较高PS评分1~2分者比例较高手术能够全切者较少RPAIV/V级者较多预后较好、肿瘤持续改善、耐受性较好患者更大比例继续TMZ治疗Q2：预后较差患者可能无法继续延长周期的TMZ治疗，预后较好患者需要长周期TMZ治疗吗？放疗+TMZ明显延长了OS，更长周期（>6周期）TMZ化疗的效果需要进一步验证90例复发胶质瘤患者入组TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天*12周期在复发性恶性胶质瘤患者中，低剂量替莫唑胺持续方案是一种可行，安全，有效的治疗方法对MGMT启动子非甲基化的患者也有活性长周期TMZ治疗（复发）长周期TMZ治疗（复发）Stupp方案确立前长周期TMZ的应用个案报道：3例手术±放疗后诊断局部复发高级别脑胶质瘤患者行长周期TMZ治疗分别用药达5年、7年、8年，病灶均得到控制，且患者耐受良好

术后仅行/未行放疗，复发后开始使用TMZ（5/28方案）1例PS评分低未行术后放疗（复发后持续TMZ治疗7年）2例患者自行停药后肿瘤进展，再用药病灶均有缩小（分别持续用药5年及8年）均未观察到严重的血液学毒性及机会性感染持续的剂量密度治疗降低了DNA甲基鸟嘌呤O6水平（与TMZ耐药相关）调整用药疗程及剂量有可能重新诱导肿瘤细胞对TMZ的敏感性预后较好患者可能对TMZ耐受性更好长周期TMZ治疗（回顾性研究）单中心回顾性研究：114例新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者行全切/次全切/活检术后同期TMZ放化疗+后续辅助化疗直至病灶复发/进展或出现无法耐受的毒副作用患者特征TMZ均为入组患者一线化疗方案行辅助化疗中位周期数为6个周期（1~57）其中超过6个周期患者比例为52%研究结果结果显示：全组患者中位PFS为7个月（6-10个月），OS为15个月（13-18个月）辅助用药周期≤6周期患者PFS/OS明显低于用药周期＞6周期患者研究结果有趣的是，该研究发现尽管有44.7%的患者接受了全切手术，但是手术切除的范围大小与患者预后无关可能原因：接受长周期TMZ化疗患者更年轻、一般状况更好，且未能全切患者比例较高Q3：长周期TMZ治疗可弥补未能行全切手术的遗憾？（实现的基础）未观察到明显的胃肠道反应以及感染长周期化疗因副作用停药比例仅为17%5%患者出现3级血小板减少5%患者出现3级全血细胞减少主要为1-2级血液学毒性毒副反应大部分患者可以耐受毒副反应长周期TMZ治疗（回顾性研究）2012年加拿大亚伯达省癌症中心回顾性研究2003-2009年间，273例新诊断多形性胶质母细胞瘤患者159例患者接受了术后同期TMZ放化疗其中115例接受后续TMZ辅助性化疗患者特征23例患者完成6周期TMZ化疗，29例行长周期TMZ化疗，中位周期数11个（7~13），行长周期原因是加拿大亚伯达省新的医疗用药政策允许使用至12周期或更长研究结果多因素分析显示：>6周期TMZ化疗是影响PFS及OS的独立预后因素研究结果辅助用药周期6周期患者PFS/OS明显低于用药周期＞6周期患者其中位生存时间为16.5对24.6个月长周期用药基础：TMZ毒副反应可耐受，暂无其余较好二线治疗药物长周期TMZ治疗（回顾性研究）2014年意大利学者回顾性分析长周期TMZ治疗结果2004-2012年间，37例新诊断多形性胶质母细胞瘤患者组A>6周期TMZ辅助化疗，150mg/(m2·d)，5/28方案组B≤6周期化疗，原因为遵6周期方案停止、证实临床恶化、疾病进展患者特征所有患者影像均通过T1增强术前术后容量分析确认切除程度行GTR35例，提示预后较好分析年龄、Ki67、MGMT启动子甲基化情况及TMZ周期数对预后的影响TMZ辅助化疗最长101个周期研究结果组A患者至少生存18个月（18-101个月）组B患者生存不超过17个月（2-17个月）长期生存者（12月）占总数51.3%（19/37）研究结果超过6周期TMZ治疗较标准治疗显著延长患者PFS/OS（中位OS28个月vs8个月中位PFS20个月vs4个月）单因素及多因素COX分析提示MGMT启动子甲基化状态和TMZ周期数是生存预后因素延长治疗未见明显血液学毒性以及获得性感染研究结果该研究特点报道TMZ治疗最长周期经验MR证实手术全切除（基线水平相当）早期开始TMZ治疗（术后2-3天）常规剂量150mg/(m2·d)毒副反应较轻思考之一？长周期TMZ治疗受益人群？肿瘤异质性及患者耐受性会影响治疗的延续回顾性研究造成的偏倚？长周期TMZ治疗更多出现在预后及依从性较好群体前瞻性随机对照研究实施的困难？完成长周期TMZ治疗本身具有一定随机性挑战：尚不能覆盖于所有患者需个体化给予剂量及周期方案（12周期方案或更长）2015版指南--更新要点

“对于部分患者，推荐延长辅助化疗至12周期”对于TMZ治疗中有持续改善且毒性可耐受的患者，可考虑延长辅助化疗的治疗周期。参考目前国际多中心临床研究方案（如RTOG0525和RTOG0825），推荐辅助化疗12个周期。研究研究设计中化疗药的使用周期RTOG0525RTOG0825鉴于目前国际多个多中心临床研究中，方案设计时选择化疗药的使用周期为12周期，我们推荐对于TMZ治疗持续改善可耐受的患者，延长辅助化疗12个周期。长周期TMZ化疗（12周期）21/28剂量密度方案与5/28方案的对照研究总计833例GBM患者随机分组完成12周期仅57人全组OS16.6M完成12周期仅59人全组OS14.9M一些前瞻性随机研究中采用12周期TMZ辅助化疗方案完成比例较低，但逐渐成为实验设计标准缺乏完成12周期患者的具体随访结果（兴趣点）长周期TMZ化疗（12周期）在诸多前瞻性研究中，都将12周期作为用药终点包括>70岁的老年GBM患者思考之二？各大研究中完成12周期这部分患者随访状况？由于相关研究的终点及目的不同，尚未见到此类数据MGMT启动子甲基化状态与长周期治疗的关系？对于完成12周期患者的基因状态需要进一步了解评估对放化疗敏感并预后较好者完成12周期后继续个体化维持？

机遇：存在于我们的临床个体化方案制定中（病例分享）病例资料患者刘XX，男性，现年52岁。2014.3.24因“左侧肢体乏力”当地医院行头颅CT提示：右侧放射冠脑室旁类圆形占位。2014.4.11于深圳市第二人民医院神经外科行立体定向取活检并行肿瘤大部分切除术，术后病理提示继发性脑胶质母细胞瘤。2014.4.24广州金域检验中心：检测到MGMT启动子甲基化。2014.4.28~6.9我科执行调强放疗+TMZ同期化疗计划。2014.5.9广州金域检验中心会诊病理：胶质母细胞瘤。2014.7.8开始执行TMZ（5/28方案）辅助化疗。父亲“肝癌”去世，家族无类似病史。2014.4.11深圳市第二人民医院行立体定向活检+肿瘤大部切除术增强CT显示：右侧放射冠及侧脑室可见占位性病变，增强可见强化。术前体格检查：左侧肢体肌力I-II级发病年龄50岁KPS评分50分PS评分3-4分MMSE评分：23分（定向力、注意力、记忆力、语言能力均有不同程度受损）RPA分级：V级病理及生物学行为提示恶性程度高，预后较差2014.4.12术后MR可见肿瘤残留术后体征及认知功能未有明显恢复考虑到肿瘤部位特殊，侵犯范围较广泛，手术难以全切术后10日即联系我科后转院拟行进一步同期放化疗转我科后了解患者病情资料、评估患者病情及预后术后病理：继发性胶质母细胞瘤会诊病理：胶质母细胞瘤基因检测：MGMT启动子甲基化提示该患者对放化疗敏感其治疗结局有可能出乎意料免疫组化：GFAP(+)、Ki-67约20%206例患者接受基因检测StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352:987–996.StuppR,HegiME,MasonWP,etal.EffectsofradiotherapywithconcomitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseIIIstudy:5-yearanalysisoftheEORTC-NCICtrial.LancetOncol,2009,10:459–466.MGMT启动子甲基化者应用TMZ治疗生存期更长MGMT启动子甲基化状态反映了对烷化剂的敏感程度无论MGMT启动子甲基化状态如何联合TMZ治疗均能延长生存！2015版指南--更新要点

“依据组织学分级推荐检测分子标志物”IDH1/2MGMT1p/19qEGFRVIIITERTTP53Ki67BRAFI推荐推荐II推荐(与胶质增生鉴别)推荐(少突)推荐(少突)推荐推荐III推荐推荐推荐推荐推荐推荐IV推荐(继发)推荐推荐推荐推荐推荐推荐推荐

胶质瘤分子生物学标记对确定分子亚型、个体化治疗及临床预后判断具有重要意义，但必须清楚现有的生物学标志物并不是特异或专门针对某一种类肿瘤，随着科学技术的发展一定会涌现出更多的生物学标志物，因此在临床诊断时，应使用数种生物学标志物来进行综合评估。目前，对胶质瘤进行分子生物学检测的常用方法包括免疫组织化学技术、荧光原位杂交技术(FISH)、聚合酶链反应技术(PCR)、DNA测序技术和比较基因组杂交技术(CGH)等，有条件的医院推荐使用以下生物学标志物对胶质瘤进行选择性检测。

临床应用中可根据组织分级习惯选择性检测相应分子病理指标，见上表。我科制定调强放疗+TMZ同期化疗2014.4.28~6.9执行治疗计划放疗（2012NCCN指南）：3DCRT或IMRT已替代全脑放疗提高放疗剂量及改变分割方式未见生存获益CTV1：术前及术后MRIT1W增强区域+FLAIR/T2W异常信号区域外扩2cm，50Gy/25次CTV2：T1W增强区域扩2cm，推量至60Gy/30次2015版指南--更新要点

“高级别胶质瘤-修改放疗靶区的设定方法”

靶区勾画中放疗医生对靶区范围的修正非常重要，除了避开正常重要结构外，还应参考术前MRI，帮助区分术后改变和肿瘤残留。放疗靶区设定：GTV为术后可见病灶和T2/FLAIR异常信号区，GTV向外扩展1~2cm得到CTV，CTV的勾画应是放射治疗医师根据解剖结构进行修正后产生CTVs，在此基础上外扩0.3~0.5cm即PTVs。推荐GTV的剂量60Gy，CTVs的剂量40~50Gy。图像融合技术MRIT1W增强区域勾画图像融合技术FLAIR/T2W异常信号区域图像融合技术MRIT1W增强区域+FLAIR/T2W异常信号区域物理室设计计划及DVH图5个共面野调整剂量分布物理室设计计划及DVH图第1段DT50Gy/25次，注意危及器官保护（脑干、视神经、视交叉、晶体等）第II阶段按术前术后MRIT1W增强区域勾画第II阶段按术前术后MRIT1W增强区域勾画推量10Gy/5次，5个共面野照射物理室设计计划及DVH图第2段DT10Gy/5次，注意危及器官保护（两次计划脑干最大量约57Gy）同期化疗方案患者身高173cm体重65kg体表面积1.75m2替莫唑胺剂量75mg/(m2·d)x1.75m22014.4.28开始执行同期放化疗计划。放疗期间同期口服替莫唑胺42d化疗，同时给与脱水及止吐等药物减轻放化疗反应期间未出现3-4级毒副反应2014.5.29复查头颅增强MR右侧基底节区、放射冠、侧脑室处肿瘤明显缩小，强化区域减少患者左侧肢体乏力有所缓解，肌力至III级PS评分2-3分MMSE26分认知功能有所恢复TMZ辅助化疗用药方案2014.6.9结束同期放化疗2014.07.08开始化疗，5/28方案第1周期TMZ用量为280mg/d×5d，即150mg/(m2·d)第2周期开始剂量增至340mg/d×5d，即200mg/(m2·d)服药期间定期复查血常规、肝肾功能按期（每3~6月）复查头颅增强MRI患者虽有医保报销TMZ，但经济较困难，离异无孩，需人照顾，后续复查依从性不佳对做增强MR有一定心理抗拒，经家人及医生多次沟通劝慰答应半年左右复查1次，如出现特殊症状随时检查患者放疗结束后4月复查提示肿瘤进一步缩小，症状体征进一步改善目前口服TMZ4周期，毒副反应轻微，耐受良好KPS评分60分，PS评分2分，MMSE27分持续改善嘱患者继续口服TMZ，尽可能按医嘱复查2015.04.08盐田区人民医院复查头颅增强MR患者放疗结束后10月余复查提示肿瘤进一步缩小未及目前口服TMZ11周期，毒副反应轻微，耐受良好KPS评分60分，PS评分2分，MMSE27分与2014.10相似嘱患者继续口服TMZ（长周期）2015.11.26盐田区人民医院复查头颅增强MR患者放疗结束后17月余复查提示未见肿瘤复发征象目前口服TMZ18周期，毒副反应轻微，耐受良好KPS评分60分，PS评分2分，MMSE27分与2014.10相似嘱患者继续口服TMZ（长周期）至2016-2月初，口服TMZ20周期，患者未及时复查血常规，出现口腔、鼻腔、牙龈渗血、四肢瘀斑2016.2.27至我院急查血常规提示PLT5x10^9/L，暂停TMZ化疗。予以输注血小板，后在13~25x10^9/L之间波动2016.3.5再次复查血小板提示低于10x10^9/L收入我院血液内科4级血液学毒性反应出现4级血液学毒性反应对症处理骨髓穿刺病理提示骨髓增生低下，巨核细胞血小板形成欠佳入院后予以激素、大剂量丙球蛋白冲击治疗、输注血小板对症治疗可见血小板明显回升，4-14复查提示回复正常出院后嘱口服泼尼松2周，定期复查血常规此后患者复查血常规依从性明显升高2016.04.20盐田区人民医院复查头颅增强MR可见左侧额叶、右侧枕叶近脑膜处可见3处转移灶2016.04.20盐田区人民医院复查头颅增强MR患者无明显症状体征认知功能无下降3处新出现病灶警惕颅内转移下一步如何处理？下一步处理方案?进一步影像学明确手术明确等待观察SRS继续TMZ化疗抗血管生成药物病灶较小，患者无意愿暂不考虑诸如MRS、DWI及11C-MET检查多病灶，无占位效应，暂不考虑手术及SRS抗血管药物昂贵，患者拒绝患者有积极意愿重新口服TMZ，目前血小板计数也支持继续用药选择：继续5/28还是剂量密度方案？行Stupp方案治疗后确诊进展的GBM患者随机性分至7/14及21/28方案组观察终点为中位治疗失败时间（TTF）纳入105例患者，结论提示两组TTF及OS无统计学差异研究发现MGMT启动子甲基化者应用剂量密度方案其TTF/OS/PFS-6均优于未甲基化者提示我们在临床上继续应用TMZ或者调整剂量疗程可以使患者继续获益治疗方案选择理由