药物流行病学总论

药品流行病学王束玫山东大学公共卫生学院流行病与卫生统计学研究所一、药品流行病学定义上世纪60年代以来药源性危害日益严重，于是借助于流行病学研究办法解决上述问题的思路于80年代初被提出。药品流行病学[Pharmacoepidemiology(PE)]：应用流行病学的原理与办法，研究人群中药品的运用及其效应的一门应用学科。二、药品流行病学的任务通过药品上市前临床实验和上市后的监测，向医药界及医药管理部门提供人群药品运用、药品安全性、药品有效性信息，进行药品上市后的再评价，为临床合理用药提供决策根据。二、药品流行病学的任务药品流行病学的重要研究内容：在众多药品中挑选和推荐通过科学评价的药品，保障合理用药使药品上市后监测办法规范化和实用化研制药品不良反映因果关系判断程序图或逻辑流程图研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果一、什么是流行病学流行病学（Epidemiology）来源于希腊语Epi：在……之中、之上Demo：人群直译即为¡°研究在人群中发生(事情)的学科¡±，在医学范畴中是指人群的疾病问题该词显示了流行病学从群体角度研究医学问题的特性一、什么是流行病学流行病学的定义：研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及增进健康的方略和方法的科学。一、什么是流行病学定义的内涵：研究对象：人群任务：防止和控制疾病、增进健康疾病：传染疾（含寄生虫病）、非传染性疾病健康状况：生理的、心理的研究内容:一、什么是流行病学举例：欲控制某药品不良反映（ADR）研究对象：人群研究任务：防止和控制ADR研究内容：揭示现象：疑似ADR在人群中是如何分布的找出因素：什么药品造成了该事件在人群中呈现如此分布提供方法：用什么方略和方法能够变化这种分布评价效果：评价方略和方法的效果二、流行病学与其它

医学学科的关系几千年来，人类始终面临着疾病为什么发生、如何防止等因果判断问题。在没有任何生物学实验技术的年代，通过对多个对象的观察获得简朴的经验性的结论成为当时解答上述问题唯一可行的办法。二、流行病学与其它

医学学科的关系二、流行病学与其它

医学学科的关系人类对药品的生物学效应多有或然性（偶然性）：同种病人接受同样的治疗，有人有效、有人无效、有人反映强、有人反映弱。或然性终究掩盖不了事实真相。倘若某药有效，一群用药者的预后必然优于一群非用药者。此时，必须借助群体研究办法方可证明。二、流行病学与其它

医学学科的关系流行病学是医学中唯的含有群体研究办法的学科。凡涉及医学群体问题的研究设计、信息收集、资料分析及解释，都应以流行病学办法为基础。这套办法的普适性，使流行病学成为医学其它学科的办法学科，由此产生了许多分支。药品流行病学就是其中之一。观察法（observationalmethod）：观察法就是不对研究对象施加任何实验方法，观察人群在自然状态下疾病、健康状况及有关因素的分布特性。根据选择的研究对象不同，观察法又有描述流行病学和分析流行病学之分。实验法（experimentalmethod）：观察是指对自然现象的“袖手旁观”，而实验是指对研究对象有所“介入”并前瞻性地观察介入手段的效应。因研究对象和研究目的不同又有现场实验和临床实验之分数理法(theoreticalepidemiology)：也称理论流行病学，是用数学公式定量地体现病因和宿主之间构成的数学关系，以预测疾病流行规律，从理论上探讨疾病防制方法的效果。一、描述性研究描述性研究又称描述流行病学，是将专门调查或常规统计所获得的资料，按照不同地区、不同时间和不同人群特性分组，以展示该人群中疾病或健康状况分布特点的一种观察性研究。通俗地讲，描述流行病学能够回答所描述的可疑药品有关事件存在于什么时间、什么地点和哪些人群中，数量大小。此成果可提示该事件与否与某药存在关联。一、描述性研究——

病例报告来自临床的病例报告是医药界认识ADR的第一线索病例报告没有对照组，不能判断药品与疾病之间的因果关系，只能提供ADR线索。一、描述性研究——

现况调查概念：在某一人群中应用普查或抽样调查的办法收集特定时间内、特定人群中用药、可疑药品有关事件及有关因素的资料，并对资料的分布状况、事件与用药的关系加以描述就称为现况研究。由于现况研究所获得的资料是在某一时间横断面上收集的，故又称横断面研究。一、描述性研究——

现况调查例如：英国于1982年开始实施的处方事件监测，具体环节为：选定可疑品种掌握开出此药处方的医生名单向开此处方的医生发出和回收调查表分析有关资料呈报研究成果一、描述性研究——

现况调查现况调查的类型：普查：对特定范畴内人群中的每一组员进行的调查。优点：获得的信息没有抽样误差缺点：获得的信息往往比较粗糙：工作量大，需使用大批人员、设备，由此引发的质量问题难以控制普查耗费人力、物力抽样调查：按一定的比例从总体中随机抽取有代表性的一部分人（样本）进行调查，以样本统计量预计总体参数。样本代表性是抽样调查成功的核心确保样本代表性的两个基本原则：随机抽样、样本含量适宜一、描述性研究——

药品不良反映监测新药上市前虽经临床实验对药品的有效性、安全性进行了评价，但仍难确保万无一失。因素在于：样本量有限，发生概率极小（＜0.1%或＜0.01%)的ADR在临床实验中几乎观察不到。观察期限短，有些需经几年、十几年、甚至更长时间才干体现出来的ADR观察不到。如氯霉素引发的再生障碍性贫血和孕妇服用已烯雌酚使其所生女儿青春期后发生阴道腺癌的危险性增加。一、描述性研究——

药品不良反映监测临床实验中实验对象有严格的纳入原则，病情过重、预期寿命短于疗程者以及孕妇、老人、小朋友等极少被纳入实验对象。但药品一旦投放市场，其面对的将是某病的全部患者，这些人对药品的反映在临床实验中观察不到。临床实验不可能设立过多的实验组去理解该药与其它药品联合使用时会出现何种ADR。临床上多数患者都需联合用药，多药并用后药品之间的交互作用能否引发新的ADR，仅凭临床实验难以获知。一、描述性研究——

药品不良反映监测药品不良反映监测重要收集用药和药品有关事件的信息，为判断ADR提供假设。WHO从1963年起就号召各国建立药品不良反映监测报告制度，并在国家间互相交流。现在药品不良反映监测多采用下列几个办法：一、描述性研究——

药品不良反映监测以医院为中心的监测系统：重要监测住院病人和门诊病人ADR的发生状况我国1984年着手药品不良反映监测工作，1989年成立国家药品不良反映监测中心，同时成立了省、市监测中心，指定了重点监测医院，在全国形成了监测网。监测网内的各级医疗单位将ADR资料上报省、市级医院，医院内有专门科室负责登记、分析和专项研究。美国的药品监测协作计划（BCDSP）开始于1966年，协作范畴曾达成过6个国家的19所医院。它规定护士或药剂师收集每位住院病例的性别、年纪、民族、出生地、既往ADR史、家族史、吸烟史、饮酒史、饮咖啡和红茶嗜好、入院前一种月内的用药史，并在入院时进行必要的实验室检查。一旦发现可疑不良反映，规定24小时内由临床药理组进行调查并填写ADR调查表。一、描述性研究——

药品不良反映监测自发报告系统：有正式和非正式之分。前者是由专业部门组织实施；后者则无正式管理体系，凭医生自愿报告或向医药期刊投稿。英国1964年由药品安全委员会负则成立ADR登记处，并随出售的药品附送一张黄色的已预付邮资和写明地址的明信片，医生或患者发现ADR后可填卡寄出。该系统被称为“黄卡系统”。这是典型的正式自发报告系统。澳大利亚有蓝卡系统。美国也有类似报告系统。一、描述性研究——

药品不良反映监测统计链接（recordlinkage）：将监测对象的资料储存于计算机，诸多人获得的资料互相链接，就可提供充足的研究对象。牛津统计链接研究（OxfordRecordLinkageStudy）于1974年开始进行药品不良反映监测生命统计：生命统计是卫生界的一项常规工作，将ADR作为一类死因单列，可从中获得信息。一、描述性研究——

药品不良反映监测药品不良反映监测的优点：工作费用低，易组织，不失为一种理解ADR的有效办法药品不良反映监测的缺点：报告的随意性很大，易漏报多数只报告分子，不理解分母，无法计算率资料性质不能判断因果联系只能提供病因线索一、描述性研究——

生态学研究生态学研究是以群体为观察单位，描述不同特性（如与否服药）人群中某现象（如某可疑药品有关事件）的频率，通过比较，分析两者的有关现象，提出病因线索。这种分析办法在性质上与现况研究靠近，区别在于前者以群体为观察单位，后者以个体为观察单位。由于生态学研究的数据以人群中的平均水平为基础，不能得到用于控制混杂的必需资料，易发生生态学谬误，因而这类研究只可展示现象或提供病因线索。二、分析性研究分析性研究也称分析流行病学，是进一步在有选择的人群中观察可疑病因与疾病或健康状况之间关联的一种研究办法。该类研究重要有病例对照研究和队列研究两种办法研究目的是检查病因假设，预计危险因素的作用程度二、分析性研究——

病例对照研究概念：病例对照研究是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种或某些可疑危险因素的比例或水平，通过比较各组之间暴露比例或水平的差别，判断暴露因素与否与研究的疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究办法。若病例组有暴露史的比例或暴露的程度明显高于对照组，且其差别有统计学意义，则可认为这种暴露与疾病存在关联。图2病例对照研究原理示意图二、分析性研究——

病例对照研究研究对象的选择：病例对照研究涉及病例与对照两类研究对象由于该类研究普通皆为抽样调查，因此规定无论病例还是对照均应是其总体的随机样本二、分析性研究——

病例对照研究病例的选择：病例应有明确而公认的诊疗原则；要尽量收集新发病例以避免偏倚。病例的来源：来源于医院的病例：该类病例为某一所或若干所医院在一定时期内诊疗的全部病例或其随机样本，称为以医院为基础的。来源于社区的病例：该类病例是在某一地区内，通过普查、疾病统计或医院资料汇总得到的全部病例或其随机样本，称为以社区为基础的。二、分析性研究——

病例对照研究对照的选择：选择对照时应注意：对照应是通过与病例相似的诊疗技术确认的不患所研究疾病的人对照应是产生病例的人群中全体未患该病者的一种随机样本规定除了研究因素之外，全部与疾病发生有关的因素在病例与对照之间都有可比性对照不应患有与所研究因素有关的其它疾病，例如，研究阿司匹林与心急梗塞的关系时，风湿性关节炎患者不适宜作对照，由于他们多常规服用阿司匹林同时选择两种以上对照可加强研究成果的说服力二、分析性研究——

病例对照研究对照的来源：同一或多个医疗机构中诊疗的其它疾病病例社区人口中未患该病的人病例的邻居中未患该病的人病例的配偶、同胞、亲戚病例的同事二、分析性研究——

队列研究概念：对列研究是将一种范畴明确的未患所研究疾病的人群按与否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪各组的结局并比较其差别，从而鉴定暴露因素与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究办法。图3队列研究原理示意图二、分析性研究——

队列研究前瞻性队列研究：研究对象的分组根据研究开始时的暴露状况而定，此时结局尚未出现，需要追踪观察一定时间才干得到，性质是前瞻的。历史性队列研究：也称回想性队列研究。研究对象的分组是根据研究开始时已掌握的研究对象的既往暴露资料而做出，研究开始时结局已经出现，并可从历史资料中获得。即研究开始之时就是观察结束之日。双向性队列研究：有时历史资料积累的时间太短达不到疾病的潜隐期，需继续观察一段时间。这种在历史性队列研究之后继续观察一段时间的研究称双向性队列研究，也称混合性队列研究。二、分析性研究——

队列研究研究对象的选择：研究ADR时，可将服用某药者作为暴露组，未服用某药者作为对照组。若研究需要，暴露组还可分成不同暴露水平的亚组。对照组应是暴露组来源的人群中非暴露者的全部或其随机样本。按照求异法的原则，除研究因素之外，其它与结局有关的因素在暴露组与非暴露组间皆应均衡可比。若年纪、性别、职业与研究的结局有关，这些因素在比较组间就应均衡。三、实验性研究概念：是将来自同一总体的研究对象随机分为实验组和对照组，实验组予以实验因素，对照组不予以该因素，然后前瞻性地随访各组的结局并比较其差别的程度，从而判断实验因素的效果。三、实验性研究原则实验含有的特性：施加干预方法前瞻性观察平行对照随机分组流行病学以人群为研究对象，受医学论理学约束，有时无法同时实现以上4个条件。当一项实验研究缺少前瞻性观察、平行对照、随机分组三个特性中的一种或更多时就称为类实验或准实验。三、实验性研究实验研究的分类：现场实验：又称干预实验，按照现场实验中接受干预的基本单位不同又分为社区实验和个体实验。临床实验：临床实验是将临床病人随机分为实验组与对照组，实验组予以某临床干预方法，对照组不予以该方法，通过比较各组效应的差别判断临床干预方法效果的一种前瞻性研究。三、实验性研究——临床实验临床实验的研究因素：临床实验以评价临床干预方法对病人的干预效果为重要目的，规定给研究因素以具体的规定以药品为例：每日给药次数、每次给药剂量、总共给药天数、采用的给药路过等都要有明确规定设计时就要给出研究因素的实施办法，在正式实验中普通不允许随意变动三、实验性研究——临床实验临床实验的结局：临床实验随访的结局事件应当现有反映疗效的也有反映副作用的结局能够是分类变量（好转）也能够是数值变量（血压）观察结局应是：最能特异性地反映药品效应的能被客观而精确地测量，最不易产生偏倚的对现有的经费、观察手段、随访时间等研究条件最适宜的三、实验性研究——临床实验临床实验的设计类型：随机对照临床实验（随机对照并行实验）同期非随机对照临床实验（非随机对照并行实验）历史对照临床实验（历史对照非并行实验）本身对照临床实验交叉设计对照实验（本身交叉设计实验）三、实验性研究——临床实验随机对照临床实验：该办法一是按照随机化办法将研究对象分为实验组和对照组；二是同时前瞻性随访各组的疗效，是典型的按照实验法的原则设计的研究类型，符合实验研究的基本条件。该办法分组随机、各组观察条件一致，研究成果的可靠性最佳，是多个临床实验中最受承认的一种。三、实验性研究——临床实验对照的解决办法：空白对照：即不予以对照组任何方法安慰剂对照：安慰剂是感官性状与实验药品相似但没有效应的物质实验组的效应减去安慰剂组的效应才是实验方法特异性的效应原则疗法对照：给对照组以常规或现行最佳的疗法不同给药剂量、不同疗程、不同给药路过互相对照三、实验性研究——临床实验资料的收集：资料收集过程中应尽量实现下列规定：盲法观察：单盲：研究对象不懂得自己被分在哪组和接受干预方法的具体内容双盲：研究对象和观察者均不知患者分组状况和接受治疗方法的具体内容规范观察办法：规定统一观察时间、统一操作原则、统一统计办法。若一项临床实验有多位观察者，最佳让每位观察者观察的实验组和对照组患者的例数相等，以扣除观察者偏倚。提高研究对象的依从性一、偏倚的概念偏倚是在研究的设计、实施、分析等阶段发生的系统误差由于偏倚的存在，研究成果将不能真实而精确地反映目的人群的实际状况偏倚既是系统误差就应有方向性夸张真实值的偏倚为正偏倚缩小真实值的偏倚为负偏倚二、偏倚的分类偏倚普通被分为三类：选择偏倚：由于研究对象与目的人群的特性存在着系统误差，使效应预计值与真值之间发生的偏差。信息偏倚：又称观察偏倚，是指在研究的实施阶段从研究对象获取信息时所产生的系统误差。混杂偏倚：在流行病学研究中由于混杂因素的存在，掩盖或夸张了研究因素与疾病之间的真实联系而造成。混杂因素也称混杂因子，是指与研究的因素和研究的疾病都有关，若在比较的人群组中分布不均，能够掩盖或夸张因素和疾病之间真正联系的因素。二、偏倚的分类注意：选择偏倚和信息偏倚是在研究过程中人为造成的混杂因素是目的人群中固有的，可在研究设计或资料分析时加以避免的一、病因的概念根据广义因果律，美国约翰.霍普金斯大学的流行病学专家Lilienfeld认为：那些使人群发病概率升高的因素就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。病因就是能引发或促使疾病发生的某种事件、状况、特性或上述多个要素的组合病因可来自：疾病的宿主：如遗传、年纪、性别、免疫状况、心理、行为宿主所处的生物环境：多个病原体、生物性毒素等宿主所处的理化环境：声、光、电、放射线、有机和无机物等宿主所处的社会环境：社会制度、经济地位、风俗等二、Mill准则归纳推理中的Mill准则：又称求因果五法，是根据某个现象与其它先行或后行的现象在某些场合里所显示的关系而概括出普通性结论。合用条件：用于能控制干扰因素的实验研究假定因素为拟定的必要条件和充足条件二、Mill准则求同法：该法则认为被研究现象出现的若干场合中，如果仅有唯一的一种状况是在这些场合中共同含有的，那么这个唯一的共同状况就是被研究现象的因素（或成果）。推理形式为：场合先行（或后行）状况被研究现象⑴A、B、Ca⑵A、D、Ea⑶A、F、Ga……………因此A状况是a现象的因素（或成果）二、Mill准则求异法：该法则认为如果被研究现象出现的场合与被研究现象不出现的场合只有一种状况是不同的，其它状况完全相似；而两场合唯一不同的这个状况在被研究现象出现的场合中存在，在被研究现象不出现的场合中不存在，那么这个唯一不同的状况就是被研究现象的因素（或成果）。推理形式为：场合先行（或后行）状况被研究现象⑴A、B、Ca⑵－、B、C－因此，A状况是a现象的因素（或成果）二、Mill准则求同求异并使用方法：该法则认为有两组事例，一组是由被研究现象出现的若干场合构成的，称之为正事例组；另一组是由被研究现象不出现的若干场合构成的，称之为负事例组。如果正事例组的场合里只有一种唯一的共同状况，并且这个状况在负事例组的场合里都不存在，那么这个状况就是被研究现象的因素（或成果）。二、Mill准则推理形式：场合先行（或后行）状况被研究现象⑴A、B、C、Fa⑵A、D、E、Ga⑶A、F、G、Ca……………⑴’－、B、C、G－⑵’－、D、E、F－⑶’－、F、G、D－……………因此，A状况是a现象的因素（或成果）二、Mill准则共变法：该法则认为在被研究现象发生变化的各个场合中，如果其中只有一种状况是变化着的，而其它的状况都是保持不变的，那么这个唯一变化着的状况就是被研究现象的因素（或成果）。推理形式：场合先行（或后行）状况被研究现象⑴A1、B、C、Da1⑵A2、B、C、Da2⑶A3、B、C、Da3……………因此A状况是a现象的因素（或成果）二、Mill准则剩余法：该法则认为有一种复合的被研究现象，如果已知这个复合现象的一部分是某些状况的成果，那么这个复合现象的剩余部分就是别的状况的成果。推理形式为：由a、b、c、d构成的复合的被研究现象是复合状况A、B、C、D作用的成果现象a是状况A作用的成果现象b是状况B作用的成果现象c是状况C作用的成果因此，现象d是状况D作用的成果三、病因推断的基本环节在整个病因研究过程中，既要灵活应用逻辑学办法，又要遵照上述基本次序。四、对的看待统计学关联暴露组疾病的发病率或患病率明显高于非暴露组时就是暴露因素（E）与疾病（D）有统计学关联。统计学关联只阐明E与D的关联排除了随机误差的干扰后仍然存在，并不阐明是因果关联。四、对的看待统计学关联统计学关联不代表因果关联的因素：流行病学的研究设计，特别是观察性研究的设计不符合Mill准则的使用条件。流行病学研究多采用不完全归纳推理中的概率归纳推理，该办法的结论是或然性的。即便采用了其它含有必然性的推理办法，由于混杂因素等干扰因素的存在，研究设计难以达成逻辑学办法的规定关联的分类偶然关联（随机误差）虚假关联（偏倚造成）关联随着关联直接因果关联有统计学意义关联因果关联