药学基础和临床应用进展

1精选pptPPI的药学根底和临床应用进展2精选ppt主要内容PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异3精选pptPPI的开展历程197519881991199419972000200720212021奥美拉唑硫化甲基吡啶苯咪唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾司奥美拉唑瑞伐拉赞艾普拉唑右兰索拉唑第一代PPI第二代PPI陈坚.上海医药.2021;34(21):3-7ShinJM,etal.CurrGastroenterolRep.2021;10(6)528–5344精选ppt第一代与第二代PPI的差异陈坚.上海医药.2021;34(21):3-7HreljaN,ZeremE.MedArh,2021,65(1):52-55.与第一代相比，第二代PPI：临床抑酸效果更好；抑酸作用起效快；昼、夜均可维持较高的抑酸水平，防止NAB；疗效确切、个体差异小；与其他药物间的相互影响少；不良反响少。几种常见质子泵抑制剂均为弱碱性苯并咪唑类化合物5精选pptPPI的作用机制PPI多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后与H+结合失去膜通透性，造成局部浓集，称为“酸捕获(酸积聚)〞H+结合PPI需在酸作用下进一步形成活性产物发挥抑制质子泵作用，称为“酸活化〞其活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+－K＋－ATP酶巯基偶联形成一个不可逆共价二硫键，阻断酶H+－K＋转运机制抑制胃酸分泌质子泵抑制剂酸捕获(酸积聚)和酸活化都需在酸性环境〔H+〕中完成，与PPI内在特性-酸解离常数(pKa)密切相关陈敏，等.江苏医药.2021;38(5):580-582SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.6精选pptPPI的临床应用范围消化性溃疡胃食管反流病急性胃黏膜病变〔包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等〕Zollinger-Ellison综合征非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用铲除HpNSAIDs或GC相关胃十二指肠粘膜损伤医源性或理化因素导致的上消化道粘膜损伤慢性非萎缩性或萎缩性胃炎伴糜烂功能性消化不良中华医学会老年医学分会.中华老年医学杂志,2021;34(10):1045-10527精选ppt主要内容PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异8精选pptPPI之间的药学差异结构/构型酸解离pKa代谢途径个体差异9精选ppt对PPIs的化学结构进行修饰，可改变其抑制胃酸的功能ShinJM,etal.CurrGastroenterolRep.2021;10(6):528–534蒋君好,等.四川大学学报〔自然科学版〕.2021;50(1):125-130奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑艾司奥美拉唑雷贝拉唑抑制H+／K+

-ATP酶的药物必须具有3个结构局部：吡啶环、SO基和苯并咪唑环通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能10精选pptPPI的优势构型和劣势构型临床上最初用的PPI为含2种异构体的消旋体混合物消旋体化合物摄人体内后，体内药物代谢酶和受体可对其中一种异构体有特殊作用2种成分的异构体在药代动力学与药效学上可能完全不同药理学上将活性较强者称为优势构型，另一者那么被称为劣势构型笪红远,等.中国临床药理学杂志.2021;30(8):742-74411精选pptPPI光学异构体优势手性药物研究技术使得PPI通过开发光学异构体，优化药代动力学特点，带来抑酸效果、药物相互作用、个体差异等方面的优势。抑酸效果药物相互作用个体差异笪红远,等.中国临床药理学杂志.2021;30(8):742-74412精选ppt艾司奥美拉唑是全球首个光学异构体PPI艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体〔即左旋奥美拉唑〕与奥美拉唑相比，艾司奥美拉唑肝首过消除低、内在去除慢、血药浓度和生物利用度更高使胃内pH升高持续时间更长，抑酸作用更强、更持久代谢途径不同，个体差异及药物相互作用小笪红远,等.中国临床药理学杂志.2021;30(8):742-74413精选pptPPI之间的药学差异结构/构型酸解离pKa代谢途径个体差异14精选pptpKa对PPI的影响(1)PPIs活化的速率取决于其分子中吡啶环的亲核性和苯并咪唑环C2的亲电性，即吡啶环和苯并咪唑环的酸解离常数(pKa1和pKa2)张培培,等.药学进展.2021;35(11):487-495SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8苯并咪唑环吡啶环苯并咪唑环的pKa2越大，其N越易质子化，其C2进攻亲核性吡啶环N能力越强，那么PPIs转化为活性物质的速率越快，起效也就越快吡啶环的pKa1越大，其在相同酸性环境下越容易被质子化，质子化的PPIs因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜内侧，从而较快到达药物有效治疗浓度15精选pptSachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.pKa对PPI的影响(2)PPI酸活化过快〔pKa2值大〕，会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合复原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的结合，而难以对cys822发挥作用苯并咪唑环吡啶环16精选pptPPI的酸解离常数和结合位点常用PPI种类结合位点pKapKa1pKa2奥美拉唑813,8924.060.79艾司奥美拉唑813,8924.060.79兰索拉唑813，3213.830.62泮托拉唑813，8223.830.11雷贝拉唑8134.530.62SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8RocheVF.AmJPharmEduc.2006;70(5):101.与其他PPI相比，艾司奥美拉唑pKa2值最大，起效最快17精选ppt胃内pH值基线泮托拉唑40mg静脉滴注，每天1次艾司奥美拉唑针剂40mg静脉滴注，每天1次pH=4给药后的时间(小时)艾司奥美拉唑针剂起效更快

用药1小时即能到达pH＞4艾司奥美拉唑针剂快速起效，用药后第1天，1小时即能到达pH＞4Wilder-SmithCH,etal.

AlimentPharmacolTher.20:1099–1104一项单中心、随机、开放标签交叉研究，纳入25例幽门螺旋杆菌阴性的健康成人受试者，随机使用艾司奥美拉唑针剂或泮托拉唑针剂每天静脉滴注40mg，给药5天，分析第1天和第5天24小时胃液PH

18精选pptPPI之间的药学差异结构/构型酸解离pKa代谢途径个体差异19精选pptPPI主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢SugimotoM,etClinicalandExperimentalGastroenterology.2021:5:49–59不同PPI与同功酶亲和力不同，参与代谢的CYP2C19和CYP3A4的比例及其代谢途径也不尽相同粗箭头表示在占主要局部,细箭头表示占次要局部代谢艾司奥美拉唑通过CYP3A4代谢比例增加20精选ppt艾司奥美拉唑经CYP3A4代谢的比例明显高于R-奥美拉唑5-羟基5-O-去甲基砜94%4%2%27%46%27%慢代谢：3A4快代谢：2C19AbelöA,etal.StereoselectivemetabolismofomeprazolebyhumancytochromeP450enzymes.DrugMetabDispos.2000;28(8):966-72.艾司奥美拉唑被CYP3A4代谢的比例明显大于奥美拉唑,因此,受CYP2C19的基因多态性的影响大大减少。代谢21精选ppt艾司奥美拉唑经CYP3A4代谢的比例

在PPI中最高，减少对CYP2C19的依赖奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾司奥美拉唑主要代谢途径（P450酶)CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4代谢率R-87%S-40%R-56.6%S-81%无数据无数据57%主要代谢途径（P450酶)CYP3A4CYP3A4CYP3A4非酶CYP2C19代谢率R-12.5%S-57%R-40.4%S-13%无数据无数据40%朱朱,等.药物不良反响.2005;2:81-90代谢22精选ppt代谢途径的改变导致导致药代动力学参数的改变,从而影响临床疗效AbelöA,etal..DrugMetabDispos.2000;28(8):966-72.独特的代谢特征内在去除率CYP3A4途径代谢CYP2C19途径代谢抑酸作用更强血药峰浓度维持时间药时曲线下面积〔AUC〕个体间差异抑酸疗效个体间差异更小代谢23精选pptPPI之间的药学差异结构/构型酸解离pKa代谢途径个体差异24精选pptCYP2C19多态性对PPI的影响与CYP2C19快代谢(Ems)人群相比，慢代谢人群(PMs)的去除率降低、消除半衰期延长、Cmax、AUC增加CYP2C19多态性对5种PPI的影响大小排序为：奥美拉唑>泮托拉唑>兰索拉唑>艾司奥美拉唑>雷贝拉唑个体差异奥美拉唑（Ems:PMs）兰索拉唑（Ems:PMs）泮托拉唑（Ems:PMs）雷贝拉唑（Ems:PMs）艾司奥美拉唑（Ems:PMs）T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8无数据CL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0无数据AUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.2朱朱,等.药物不良反响.2005;2:81-9025精选pptCYP2C19多态性

显著影响奥美拉唑的药代动力学WangYQ,etal.EurJClinPharmacol(2021)66:563–569PM人群AUC增加PM人群Cmax增加PM人群半衰期减少PM人群去除率降低26精选pptCYP2C19基因多态性在一定程度上

影响雷贝拉唑的药代动力学第1天第8天homeEMhetEMPMhomeEMhetEMPMAUC/mg•h•L-11.151.542.02*1.451.642.50*Cmax/mg•h•L-10.150.210.63*#0.190.370.61*#Tmax/h2.692.803.453.143.052.95T1/2/h1.802.032.412.042.432.37*P<0.05vshomEM.#P<0.05vshetEMhomEM:纯合子强代谢;hetEM:杂合子强代谢;PM:弱代谢HUYM,etal.ActaPharmacologicaSinica2005Mar;26(3):384–38827精选pptCYP2C19基因多态性对艾司奥美拉唑影响小艾司奥美拉唑静脉滴注或推注中国人群研究结果显示：Homo-EM、heteroEM和PM人群AUC略有差异，但并不影响血药浓度曲线heteroEM和PM人群胃内pH略高于Homo-EM人群CYP2C19基因多态性并未对艾司奥美拉唑的药代动力学和抑酸作用产生明显差异YangH,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology28(2021)1823–182828精选ppt12例患者分别给予20

mg艾司奥美拉唑或奥美拉唑后的AUC个体差异024681012艾司奥美拉唑奥美拉唑14平均AUC（µmolxh/L)

）AUC标准差：艾司奥美拉唑：1.85奥美拉唑：3.20

P=0.001AnderssonT,WeidolfL.ClinDrugInvest.2021;28(5):263-79艾司奥美拉唑个体差异更小代谢29精选ppt主要内容PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异30精选pptPPI临床应用的差异抑酸强度溶媒稳定性药物相互作用抑酸持续时间NAB31精选ppt艾司奥美拉唑与血清白蛋白结合能力更强，可更好的发挥抑酸作用结合常数KA结合常数KA奥美拉唑和艾司奥美拉唑在不同温度、不同pH值下与BSA的结合常数KA298K104Ksv

/(L·mol-1)310K104Ksv/(L·mol-1)艾司奥美拉唑与血清白蛋白的结合常数KA在各pH条件下都要大于奥美拉唑杨慧,等.光谱实验室.2021;25(8):284-289艾司奥美拉唑的结构特点更便于与BSA的结合，更强的结合能力使得BSA能更充分地发挥其血药调节能力，更加持久的保持稳定的血药浓度，到达更好的治疗效果32精选ppt艾司奥美拉唑针剂抑酸能力更强，

优于奥美拉唑李洁,等.食品与药品.2021;14(7):281-28224名健康志愿者随机分为2个实验组，随机，开放，双向交叉试验，艾司奥美拉唑针剂40mg或奥美拉唑针剂40mg于30min内静脉滴注完毕与奥美拉唑相比，艾司奥美拉唑针剂40mg静脉滴注可显著减少胃酸分泌量**#*P＜0.01;#P＜0.001每小时胃酸分泌量(mmol)根底分泌胃泌素刺激后33精选ppt艾司奥美拉唑提升胃内PH效果更好JuliaKirchheiner,etal.EurJClinPharmacol(2021)65:19–3157项研究荟萃分析34精选ppt艾司奥美拉唑的抑酸作用呈剂量依赖性T.ANDERSSON,etal.AlimentPharmacolTher2001;15:1563±1569.35精选pptPPI临床应用的差异抑酸强度溶媒稳定性药物相互作用抑酸持续时间NAB36精选ppt临床治疗最正确抑酸作用：

除抑酸强度外抑酸持续时间非常重要不同疾病的治疗最正确抑酸水平和时限有差异疾病抑酸要求酸相关性消化不良pH>312h以上/天十二指溃疡pH>318h以上/天反流性食管炎pH>418h以上/天根除幽门螺杆菌pH>518h以上/天上消化道出血pH>620h以上/天李瑜元.中华消化杂志.2001;21(11):645-64637精选ppt艾司奥美拉唑胃内PH>4.0的时间最长MinerP,etal.AmJGastroenterol2003;98:261638精选ppt艾司奥美拉唑治疗后

胃内PH>4.0持续12h的患者最多MinerP,etal.AmJGastroenterol2003;98:261639精选pptPPI临床应用的差异抑酸强度溶媒稳定性药物相互作用抑酸持续时间NAB40精选pptPPI治疗的夜间酸突破〔NAB〕凌晨1点-4点PhilipO.Katz,RobertS.Dudnick.CurrentTreatmentOptionsinGastroenterology2021,11:29–34PPI的半衰期较短夜间迷走神经兴奋性增高，胃酸分泌增多PPI只作用于活化质子泵，夜间活化质子泵数量少发生机制41精选ppt活化泵：决定PPI抑酸作用的关键质子泵分为“活性泵〞和“静息泵〞，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化PPI仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用取决于作用底物———活性泵的数量张石革.中国执业药师.2021;12(7):31-37HornJ.ClinTher,2000;22(3):266-28042精选ppt夜间活性泵数量减少是NAB发生原因之一白天：夜间进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大局部静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多夜间睡眠时缺少食物的刺激，激活的质子泵少，故质子泵夜间抑酸效果差夜间质子泵处于大量更新阶段，活化泵少HornJ.ClinTher,2000;22(3):266-28043精选pptPPI分次给药增加PPI捕获活性泵的几率假设大剂量时宜分2次〔早、晚餐〕给药，机制在于：分次给药可以增加PPI捕获活性泵的几率单剂量PPI已能到达所期望的胃内pH，增加剂量那么只对胃内升高效果显著，但并非延长作用持续时间，不及增加给药次数1日3餐有至少3次活化泵的机遇，可使PPI有更多的作用底物张石革.中国执业药师.2021;12(7):31-3744精选ppt艾司奥美拉唑20mg，一日2次

可显著减少NAB发生J.HAMMER&B.SCHMIDT.AlimentPharmacolTher2004;19:1105–1110.45精选pptPPI临床应用的差异抑酸强度溶媒稳定性药物相互作用抑酸持续时间NAB46精选ppt奥美拉唑与溶媒配伍的稳定性注射用奥美拉唑钠不能与葡萄糖酸钙和硫酸镁配伍在4种常用输液中于4h内可保持稳定奥美拉唑在钾、镁、钙离子溶液中的稳定性(含量)测定结果奥美拉唑射用水及常用输液中的含量测定结果奥美拉唑射在常用输液中的颜色变化及含量测定结果高玲,等.中国医院药学杂志.2021;28(19):1722-1724李军,等.中国医院药学杂志.2005;25(8):775-77647精选ppt泮托拉唑钠与溶媒配伍的稳定性泮托拉唑钠参加到专用溶媒、5%GS及0.9%NaCl后其溶液稳定性有一定的差异，在专用溶媒中注射用泮托拉唑钠溶液稳定性更好王建花,等.临床合理用药.2021年;3(10):76-7748精选ppt兰索拉唑与溶媒配伍的稳定性在室温条件下,注射用兰索拉哇与住9%氯化钠溶液配伍后，6h内颜色无变化，pH值可维持在较高的水平，含量>9.3%高于其他配伍溶液，有关物质在1%以下低于其他配伍溶液夏金云,等.中国医药指南.2021;11(15):424-42649精选ppt艾司奥美拉唑与溶媒配伍的稳定性艾司奥美拉唑除不宜与果糖配伍，可与0.9%氯化钠注射液、木糖醇注射液配伍，假设与10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，应分别在12，8，6h内滴注完艾司奥美拉唑与6种输液配伍后颜色变化艾司奥美拉唑与6种输液配伍后pH变化艾司奥美拉唑与6种输液配伍后含量变化林淑瑜,等.医药导报.2021;31(9):1210-121350精选ppt艾司奥美拉唑与常见溶媒配伍在不同温度下稳定性良好KupiecTC,etal.AnnPharmacother2021;42:1247-51.51精选pptPPI与钠钾镁钙葡葡糖注射液的配伍?306种注射剂临床配伍应用检索表?1和药物说明书2均无钠钾镁钙葡葡糖注射液与PPI之间存在配伍禁忌的记载有极少文献报道PPI与钠钾镁钙葡萄糖注射液配伍出现变色1.宗希乙.306种注射剂临床配伍应用检索表.中国医药科技出版社.19972.钠钾镁钙葡葡糖注射液产品说明书3.蒋丹,等.中国保健营养.2021;7:7764.万淑琴，等.临床军医杂志.2021;41(8):8395.刘光娣,等.华西医学.2021;30(3):559兰索拉唑3泮托拉唑4艾司奥美拉唑5发生变色情况当输完兰索拉唑后连续输注钠钾镁钙葡萄糖注射液时，发现输液管内液体迅速变成蓝黑色，在莫菲氏滴管内出现蓝黑色絮状物，输液管道过滤网内堵塞当输完泮托拉唑继续静脉滴注钠钾镁钙葡萄糖注射液时，发现墨菲滴管中出现淡黄色棉絮状浑浊物埃索美拉唑钠静脉推注后，予以钠钾镁钙葡葡糖注射液500mL静脉滴注，输液管内两药交汇处液体出现咖啡色改变处理措施更换输液器后重新输液更换输液器，生理盐水冲管后继续输入更换输液器，用生理盐水充分冲管后继续输入结果未发生不良反应未发生不良反应未发生不良反应同时使用钠钾镁钙葡葡糖注射液与PPI时，应在PPI静脉滴注完成后，用生理盐水或5%葡萄糖注射液充分冲管；或在两组液体之间间隔一组无配伍禁忌的液体52精选pptPPI在溶媒配伍稳定性方面表现出差异的原因需要进一步研究。53精选pptPPI临床应用的差异抑酸强度溶媒稳定性药物相互作用抑酸持续时间NAB54精选ppt艾司奥美拉唑

对CYP2C19的抑制作用较弱LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPIs对人CYP2C19的Ki值(μM)Ki(μM)：表观抑制常数，即酶-抑制剂复合物的离解常数，表示的是抑制剂与酶的亲合性，数值越大表示对酶的抑制作用越小，药物相互作用潜在可能性越小；雷贝拉唑硫醚为雷贝拉唑非酶途径代谢的产物一项体外研究，比较PPIs对人类肝脏微粒体(HLM)中CYP2C19及重组CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用PPIs对人CYP2C19的Ki值55精选pptPPI药物间相互作用的影响艾司奥美拉唑无无无无无无无无无N/A无无N/AN/AN/A无朱朱,等.药物不良反响.2005;2:81-9056精选pptPPI对氯吡格雷药代动力学的影响PPI对氯吡