HIV感染者合并慢性肾病的治疗指南

HIV/AIDS合并慢性肾病者的治疗指南（一）（美国感染病学会推荐方案）（译自：ClinicalInfectiousDiseases;40:1559–85）08上海市（复旦大学附属）公共卫生中心凌云唐荣综述卢洪洲审校通信作者：凌云（1977—），男（汉族），上海市人，本科学历，学士学位，住院医师，重要研究方向：感染性疾病的基础与临床指南概要：临床流行病学研究发现肾功效损害是人类免疫缺点病毒（HIV）感染者的一种重要并发症。在HIV感染者中近30%将出现肾功效异常，艾滋病（获得性免疫缺点综合征，AIDS）有关肾病已成为终末期肾病（ESRD）的常见因素，并与疾病进展及死亡有关。艾滋病专科医生普通要负责病人的全方面治疗，因而这些医生应警惕HIV感染者患肾病的危险，选择可能的防止和治疗方略。故理解HIV感染者患慢性肾病（CKD）的危险因素、流行病学、监测办法以及治疗方略是非常重要的。本指南涉及对成人和小朋友HIV有关肾病的诊治，普遍合用于全部的HIV感染者，但临床医生可根据每个患者的不同状况对指南进行调节。我们推荐对全部HIV肾病患者予以检测尿蛋白和肌酐去除率（GFR）、肾小球滤过率以评定肾功效，临床医生可根据肾功效对多个治疗药品等进行适宜调节。CKD的高危人群有：黑人、CD4+细胞数<200个/μL、HIV-RNA水平>14000拷贝/mL、糖尿病、高血压或合并丙型肝炎者，上述患者每年均应接受肾功效监测。镜检尿蛋白积分≥1+及肾功效减低（GFR<60mL/min/）者应咨询肾病专家，并进行尿蛋白定量与肾脏超声检查，必要时可行肾活检。HIV有关肾病（HIVAN）的治疗应根据患者的临床状况和肾脏组织学特性而个体化看待。对有尿蛋白的患者开始予以血管紧张素转换酶克制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARBs）以控制血压。接受蛋白酶克制剂治疗的患者应避免使用钙通道阻滞剂。一旦诊疗为HIVAN，患者应接受高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART），并避免因肾功效恶化而停用HAART。单用HAART不能改善肾功效者，则无论成人还是小朋友均应考虑应用ACEI和ARBs。尽管对于小朋友HIVAN患者不推荐使用激素，但成人难治性HIVAN应当考虑使用泼尼松龙。初步的数据提示肾移植是ESRD患者一种可行的治疗选择。不能因是艾滋病患者而不予透析、不放置动静脉漏管。高危患者接受茚地那韦或替诺福韦应确保每年两次监测肾功效和尿常规。需行血透的HIV感染者在注射3次HBV疫苗后应检测乙肝表面抗体的滴度，滴度<10IU/L者可进行第4次疫苗注射。本指南涉及对肾病的评定、HIVAN的流行病学和治疗。制订本指南是根据MEDLINE的有关文献和自1月至2月间感染病和肾病协会会议出版的文献，并以美国感染协会-美国公共卫生服务系统的分级推荐进行分类（表1）。这些建议将根据CKD流行病学、抗逆转录病毒药品药代动力学、进展性肾病治疗方略、HIV感染者肾移植等的研究进展定时更新。急性肾衰竭区别急性肾衰竭(ARF)是从CKD临床工作中评定肾病的重要环节。ARF是一种临床综合征，指GFR在数日到数周内忽然下降。为了研究药品毒性及分级，成人艾滋病临床实验组把ARF定义为肌酐水平上升>dL（或在各自的实验室中不不大于正常上限的倍），并可在3个月内回到基线水平。门诊病人的ARF普遍由特殊药品肾毒性和肾前性脱水引发。CKD读者可在以往的医学文献中找到某些缺少精确性的术语，如“慢性肾功效衰竭”或“慢性肾功效不全”。国家肾病基金会已承认了“慢性肾脏疾病（CKD）”的定义：肾功效损害持续≧3个月。如表2所示，CKD的严重性是以肾功效来分级的，涉及肌酐去除率（Cockcroft-Gault方程）或GFR（饮食调节的肾病[MDRD]方程）。其中ESRD即为V级CKD。单用血清肌酐水平来评定肌肉组织较少的患者（如女性、老年患者、因恶液质和肝病而体重减低的患者）不易发现肾功效异常。方程应根据肌肉组织的多少来调节(如年纪、体重、人种和性别)，从而真实反映肾功效。完整的MDRD方程也应根据血清白蛋白水平进行调节。简化的MDRD方程也很精确。对于HIV感染人群没有绝对的首选方程进行持续评定。普通应选用简化的MDRD方程来进行CKD分级。肾衰药品研究传统上使用Cockcroft-Gault方程，该办法可拟定HIV感染者药品使用的最适剂量。这些方程的电子版可在国家肾病基金会网站上获得。表1.美国感染协会-美国公共卫生服务分级系统推荐的临床分级指南种类，等级定义推荐力度A有强烈的证据支持推荐使用B有中度的证据支持推荐使用C缺少支持推荐使用的证据D有中度的证据支持不推荐使用E有强烈的证据支持不推荐使用证据的力度1证据最少来自于1个完全的随机对照实验2证据最少来自于1个设计良好的临床实验，未随机化；从队列或病例对照分析研究（最佳多于1个中心）；多序列研究；或来自未控制实验的动态成果。3证据来自于权威的意见（基于临床的经验,描述的研究,或专家委员会的报告的）Cockcroft-Gault:[140—年纪（岁）]*体重（kg）[*(女性)]72*血清肌酐(mg/dL)CrCl(mL/min)=简化的MDRD:GFR(mL/min/)=186*[血清肌酐(mg/dL)]—*[年纪（岁）]—*[(女性)]*[(黑人)]在血肌酐和/或GFR正常时，CKD分级系统将参考其它的肾病证据(如功效性蛋白尿、蛋白尿、、肾影像学上异常体现)来早期诊疗肾功效不全。为筛查早期的CKD需要测量尿白蛋白/肌酐或蛋白/肌酐比值。上述肾小球功效的“项目”反映了24H的尿量，能够避免临床操作中定时收集尿液的不便。III期和IV期CKD病人的GFR下降很明显。由于这些病人有发展为ESRD（V期CKD）和死亡的高度危险，应当认真评定其病因和严重性。对I-II期CKD筛检的益处已在糖尿病肾病、微蛋白尿患者（尿白蛋白/肌酐≧30mg/g）、巨蛋白尿（尿白蛋白/肌酐≧300mg/g）及明显蛋白尿（蛋白/肌酐≧300mg/g）患者中体现出优势，患者经治疗可延缓肾病的进展。筛检功效性蛋白尿和蛋白尿已成为识别动脉粥样硬化性血管病的重要工具。流行病学HIVAN的范畴肾组织活检发现近60%的CKD病人有HIVAN特性性组织学变化，即局部肾小球硬化（FSGS）合并肾小管损害，经常体现为肾病综合征。现在越来越多的证据提示肾内HIV和基因的体现是HIVAN的病因。HIVAN有几个特殊的肾组织学状况，涉及因HBV、HCV或梅毒造成的膜性肾病；细胞管型尿有关的膜性肾小球肾炎；糖尿病和高血压肾病；免疫复合物性肾小球肾炎（可监测到对HIV抗原的IgA）。肾活检是最佳、最直接的鉴别HIVAN与其它疾病的办法。HIVAN之外的肾小球疾病患者少见于黑色人种，常合并感染HBV，普通没有高血压，CD4+淋巴细胞计数较高。CKD的发病率和危险因素年的报道说，接受透析的患者中HIV感染率和AIDS分别为%%–%)和%(0%–%)。疾病控制和防止中心（CDC）报道的透析患者的HIV感染率从1985年的11%上升到了的37%。由于美国的透析病人并不常规筛查HIV，真正的发病率可能高于CDC或美国Rendal数据系统（USRDS）的报道。USRDS不同研究报道HIV感染者ESRD的发病率是相似的。1995年前接受透析的HIVAN患者的人数是逐年增加的。由于HAART治疗对HIV感染自然病程的影响，使得继发于HIVAN的ESRD的发生率下降。从1995到1999年，美国黑人（25-44岁间）继发于HIVAN的ESRD发生率从%降至%。而HIVAN的发病数从1346（%）升至3058（%），1年存活率从52%升至69%。由于HIVAN重要影响黑人，美国HIV感染者中ESRD病人黑人占（%）。HIVAN与黑色人种有关性高于其它因素（除了镰状细胞性贫血）引发的肾衰竭。黑人HIV感染者初次治疗时因蛋白尿筛查诊疗为HIVAN的发病率是%。美国黑人中发展为HIVAN的危险因素涉及CD4+细胞减少和肾病家族史。早先的报道提示吸毒也可能是危险因素，但可能混杂着其它的流行病学因素，如经济条件、人种和HCV合并感染。分析102例HIVAN病例，确认黑人是HIVAN的重要危险因素，提示性别仅是获得HIV的危险因素。现在的流行病学资料可能因潜在的选择偏倚而较局限（如资料由肾病专家总结、或因活检或尸检发现）。以HAART治疗女性肾功效减低有关的特殊危险因素，涉及高HIV病毒载量（>4000/mL）、低CD4+基线（<200/μL）、糖尿病、高血压。近来有报告提示蛋白尿的基线水平（无论有无血肌酐水平升高）是评定CKD进展的敏感预测指标，镜检尿蛋白积分≥1+（肾小球损害的标志）的发生率约30%。CDC资助的HIV流行病学研究组（HERS）在都市HIV感染女性的初始调查中常见蛋白尿2+（%）和/或血肌酐水平升高%)，经21月的中位时间后将进展达为14%和4%。表2.慢性肾衰竭的分级分级描述GFR,mL/min，/IGFR正常或增加的肾损害≥90=2\*ROMANIIGFR轻度减少的肾损害60-89=3\*ROMANIIIGFR适度减少的肾损害30–59=4\*ROMANIVGFR严重减少的肾损害15-29=5\*ROMANV肾衰竭<15(或透析)注意：慢性肾病的定义：肾损害或肾小球滤过率GFR<60mL/min/持续≥3个月。肾损害定义为有肾病理学异常或肾损害的标记，涉及尿检测或肾影像学异常。HIV感染者CKD的存活率早期研究报道显示新诊疗的AIDS合并ESRD在初次血透后的平均存活时间是1-3月。这样的研究突出了进展性HIV感染患者（常合并其它的机会感染）的临床过程。由于HIV筛查的常规化使得我们可更早期发现患者，在九十年代的前期有几组报道称HIV感染接受透析者存活率都得到了提高。来自USRDS的数据表明，AIDS有关肾病的病死率相对于HARRT治疗时代前有所减少，现在已靠近于单纯ESRD患者的病死率。有HIV（+）ESRD患者1年存活率增加到74%（无论接受HARRT与否）；接受透析的HIV感染者年病死率和无HIV感染者年病死率分别是‰与‰。有几组报道显示接受HAART的患者肾功效相对稳定。在上述的CDC组织的HERS研究中，蛋白尿和/或肌酐水平的上升与死亡的危险性呈正有关（校正的相对危险度是）。同样，肾功效实验室检测的异常与住院率高度有关（校正的相对危险度是）。来自女性HIV感染者的研究进一步阐明了蛋白尿和肌酐水平升高同HAART治疗前后的高病死率有关。研究表明，HAART治疗前蛋白尿同AIDS有关并发症正有关，在HAART治疗时代肌酐水平是AIDS有关并发症的预测指标。近来的数据提示，接受HAART治疗者，其AIDS有关的病死率和AIDS有关机会性感染发生率均减少，而严重肾功效异常与AIDS病死率明显有关。筛查和初始评定推荐1全部HIV感染者要行蛋白尿筛查并计算肾功效以评定与否存在肾损害。推荐2若初始评定没有发现蛋白尿，但有发展为肾病的高危因素（如美国黑人、CD4+细胞数<200/mm3、HIV-RNA的水平>4000拷贝/mL、糖尿病、高血压、合并HCV感染）的患者应当每年筛查蛋白尿和肾功效。推荐3在尿检蛋白分级≧1+、肌酐去除率或肾小球滤过率<60min/min/时，进行其它的评定（涉及尿定量检测，肾脏超声，可能的肾活检），并应咨询肾病专家。CKD的筛查HIV感染显然是发展为CKD的危险因素。现在尚无研究来评定系统性筛选早期肾疾病对防止HIV（+）者肾功效恶化的有效性，但有证据表明早期治疗CKD是有益处的。CKD病人危险因素的临床评定涉及肾损害指标，如蛋白尿、肾功效和血压。肾功效正常的患者出现尿蛋白也可诱发早期肾脏疾病。若尿检成果正常，对下列人群仍要进行每年随访：美国黑人、糖尿病、高血压、合并HCV感染、CD4+细胞数<200/mm3、HIV-RNA>4000拷贝/mL，应每年进行肌酐去除率监测（见表2）。推荐的筛查流程见图1。诊疗评定若尿检蛋白分级≧1+（相称于蛋白水平30mg/dL，或蛋白/肌酐比值>300mg/g），应以斑点尿白蛋白/肌酐或蛋白/肌酐比值的有关信息来定量分析尿蛋白量，拟定肾病的类型和活动度。对于CKD患者，肾B超或其它的影象学检查可拟定结石的诊疗、肾脏的形态与大小。HIVAN者肾脏增大，但反之，此关系不能成为HIVAN的诊疗根据。B超显示的小肾脏（如长度<9cm）患者也会发生不可逆转的肾病。为拟定CKD的病因可行HBV、HCV及补体、抗核抗体、血清冷球蛋白、免疫球蛋白定量，血清和尿蛋白电泳检测、血