钒配合物的生物活性及应用

钒配合物的生物活性及应用

网络艺术1comperperd国际习惯法1.1从acyl郝氏那里继承的颗粒xes。1.2Complexespreparedfromhydrazide1.3Complexespreparedfromothervanadiumcomplexescontainingacylhydrazoneligands2内联社的共线性控制2.1Mononuclearvanadiumcomplexes2.2Binuclearvanadiumcomplexes3invi虾的4个月组mimeity3.3.33.1Anti-amoebicactivity3.2Anti-tumoractivity3.3Insulin-mimeticactivity3.4TheactivityofinhibitoryactiononNa+,K+-ATPase3.5InteractionwithDNA4酰的生物活性近年来,钒配合物在化学、生命科学、药学等领域得到应用。钒配合物具有抗变形虫、抗肿瘤、类胰岛素等生物活性。具有药理活性的酰腙所形成的配合物比其自身呈现出更好的生物活性,如作为许多酶的抑制剂,抑制DNA的合成及细胞增长,抗菌等,同时酰腙形成配合物时主要以氧、氮作为配位原子,与生物环境比较接近。因此对具有药理活性的酰腙与钒配位的研究具有重要意义,有助于探讨酰腙与钒的相互作用机理,使所形成的配合物最大限度地体现两者的生物活性。目前以酰腙为配体的钒配合物的合成及性质研究受到人们的广泛关注,本文对钒酰腙配合物的合成、结构及相关生物活性的研究现状加以介绍。1rioli表面处理方法现已报道的钒酰腙配合物的制备均采用液相合成法,主要有如下三种方法。1.1乙酰丙酮氧钒vo,acac2,3-苯甲酰吡啶-4-羟基苯甲酰大多数钒酰腙配合物是由酰腙与含钒的化合物直接反应得到,如Kuriakose等通过乙酰丙酮氧钒(VO(acac)2)与2-苯甲酰吡啶-4-羟基苯甲酰腙反应得到了[VO(HL)2(μ-O)]2型配合物。1.2双苯甲酰丙酮氧钒在甲醇中的反应有些钒酰腙配合物是由酰肼与含钒的化合物直接反应制得的。如Charistos等通过双苯甲酰丙酮氧钒与对硝基苯甲酰肼在甲醇中反应得到[VO(L)(OCH3)]配合物,L为苯甲酰丙酮对硝基苯甲酰腙。1.3钒酰配合物有些钒酰腙配合物是由其它钒酰腙配合物转化而来。Sutradhar等用VO(acac)2与水杨醛水杨酰腙在乙醇溶剂中反应合成[VO(OEt)(L)],并以它为原料合成了一系列钒酰腙配合物。2酰衍生物分子酰腙由醛(或酮)与酰肼缩合而成,已报道的钒酰腙配合物中的酰腙多为三齿配体,配位原子为羰基氧原子、亚胺氮原子和相应的醛(或酮)上的羰基氧原子、酚氧原子或吡啶氮原子。钒酰腙配合物种类繁多,具有丰富的配位构型,本文将按其分类及配位模式加以介绍。2.1单链反应钒酰腙配合物多为单核配合物,有中性和含配阴离子两种类型。其中中性配合物又可分为含单一配体和混合配体的配合物。2.1.1中立配合材料2.1.1.配体的确定单一配体的中性钒酰腙配合物均为双氧钒配合物,化学式可总结为[VO2L],L为相应的配体。根据配体的不同有[V(O)(O)(NNO)](图1a)和[V(O)(O)(ONO)][14,15,16,17,18,19](图1b)两种配位模式。酰腙配体上对应的醛含有吡啶氮原子时形成a类配位模式的配合物,含有酚氧原子时形成b类配位模式的配合物。2.1.1.[volor-roh型配合物混合配体的单核钒酰腙配合物种类丰富,常见的辅助配体有醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇和1,3-丙二醇)、酚(如3,5-二叔丁基-1,2-苯二酚)、羟肟酸(如水杨基羟肟酸、苯甲酰羟肟酸和N-苯基苯甲酰羟肟酸)、8-羟基喹啉、邻菲咯啉、2,2′-联吡啶、吡啶、酰肼(如苯甲酰肼)和水等。具体分为以下8种:(1)以一元醇作为混合配体。以甲醇或乙醇作溶剂常形成含烷氧基的配合物,如[VO(L)(OR)]型配合物,配位模式为[V(O)(O)(ONO)](图1c)[8,20,21,22,23,24,25];还可形成[VO(L)(OR)(ROH)]型配合物,配位模式为[V(O)(O)(ONO)(O)](图1d)[20,26,27,28,29,30]。(2)以多元醇或酚作为混合配体。在反应时加入一定量的多元醇或酚可得到[VO(L)(L′)]型配合物,配位模式为[V(O)(ONO)(OO)](图1e),因此可以利用醇或酚来控制钒的配位构型。(3)以羟肟酸作为混合配体。可形成[VO(L)(L′)]型配合物,配位模式为[V(O)(ONO)(OO)](图1e)。(4)以8-羟基喹啉作为混合配体。可形成[VO(L)(quin)]型配合物,配位模式为[V(O)(ONO)(ON)](图1f)。(5)以邻菲咯啉或2,2′-联吡啶作为混合配体。可形成[VO(L)(phen)]和[VO(L)(bipy)]两类配合物,配位模式为[V(O)(ONO)(NN)](图1g)。(6)以吡啶作为混合配体。Sutradhar等在乙醇为溶剂的体系,加入吡啶合成了[VO(OEt)(L)(py)]配合物,配位模式为[V(O)(O)(ONO)(N)](图1h)。(7)以酰肼作为混合配体。可形成[VO(L)(L′)]配合物,配位模式为[V(O)(ONO)(ON)](图1f)。(8)以水作为混合配体。Nica等在水溶剂中合成了[VO(O2)(L)(H2O)]氧代过氧钒配合物(图2),其中L为水杨醛-4-羟基丁酰腙,钒中心呈七配位的五角双锥构型,这种结构在钒酰腙配合物中极为少见。2.1.2nh4[voil]型配合物酰腙与钒除了可以形成中性配合物外,还可以形成一些配阴离子,多为[VO2L]-型。周荫庄等在合成钒酰腙配合物时,尝试使用有机胺(如乙醇胺、乙二胺等)合成了一些含配阴离子的配合物,此时有机胺得到质子形成阳离子,起平衡电荷的作用。此类配合物为BH[VO2L]型,配位模式为[V(O)(O)(ONO)](图1i)。Sutradhar等以水杨醛水杨酰腙为配体合成了上述类型的配合物,其中B为单齿路易斯碱(如4-甲基咪唑、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-氨基吡啶)。此时若使用吡啶,则不能形成配阴离子,同时引起构型的转换,形成[VO(OEt)(L)(py)]中性配合物,这是由于吡啶碱性较弱的缘故。也可以用铵根离子作为抗衡离子形成NH4[VO2L]型配合物,配位模式为[V(O)(O)(ONO)](图1i)。在形成的配阴离子中,有些是以金属阳离子作为抗衡离子,Maurya等以吡哆醛异烟酰腙为配体合成了[K(H2O)3][VO2(L)]配合物。Becher等以水杨醛和含糖部分的酰肼缩合得到的酰腙为配体合成了K[VO2L]型配合物,配位模式均为[V(O)(O)(ONO)](图1i)。结构较为新颖的是Lippold等以水杨醛联苯基-4-甲酰腙为配体与偏钒酸钾和β-环糊精以水为溶剂反应得到配合物K[VO2(salhybiph)@β-cyclodextrin]·xH2O(图3a),是客体分子双氧钒配合物与主体分子环糊精形成的首个超分子包合物,钒中心呈五配位的四方锥构型。配合物中含有疏水的联苯基部分能够与β-环糊精疏水空腔相匹配,因而仅有这部分基团插入到环糊精的空腔内。对称单元中含两个包合物和溶剂水分子,K+为无序排列,二聚体的整体堆积是孔道型结构(图3b)。周荫庄等在以2-羟基-1-萘甲醛异烟酰腙为配体,加入二乙三胺,合成了一个既含配阴离子又含配阳离子的配合物[VO2L][VO(C4H13N3)(C6H5N3O)](C2H5OH)(图4)。2.2钒原子配合物双核钒酰腙配合物的报道较少,通常以氧或氮作为桥联原子形成此类配合物。(1)以氧作为桥联原子。高山等以水杨醛苯甲酰腙为配体合成了[VOL]2(μ-O)]型配合物(图5a),两个钒原子通过一个氧原子连接,每个钒原子呈五配位的四方锥构型,配位模式为[V(O)(ONO)(O)]。Maurya等和Kuriakose等分别以2-乙酰吡啶烟酰腙和2-苯甲酰吡啶-4-羟基苯甲酰腙为配体合成了[VO(L)(μ-O)]2型配合物(图5b),两个钒原子通过两个氧原子连接,每个钒原子呈六配位的八面体构型,配位模式为[V(O)(NNO)(O)(O)]。Tsiamis等和Deng等分别以苯甲酰丙酮间甲氧基苯甲酰腙和丁二酮肟对甲氧基苯甲酰腙为配体合成了[VO(L)(μ-OCH3)]2型配合物(图5c),两个钒原子通过两个甲氧基上的氧原子连接,每个钒原子呈六配位的八面体构型,配位模式为[V(O)(ONO)(O)(O)]。Mondal等以5-甲基(或氯)-2-羟基苯乙酮苯甲酰腙为配体合成了双核[OV(μ-O)VO]4+的二聚体(图5d)。(2)以氮作为桥联原子。结构较为新颖的是首次以氮原子作为桥联配体形成的双核配合物,如Sutradhar等以水杨醛水杨酰腙为配体,以4,4′-联吡啶类化合物为桥联配体合成了配合物[VO(OEt)(L)]2(μ-4,4′-bipy)(图7a)和[VO(OEt)(L)]2(μ-1,2-bis(4-pyridyl)ethylene)(图7b),联吡啶上的两个吡啶环在一个平面上,垂直于两个[VO(OEt)(L)]单元所在的赤道面,每个钒原子呈六配位的八面体构型,配位模式为[V(O)(ONO)(O)(N)]。3生物活性活性研究表明钒酰腙配合物具有许多非常有益的生物活性,主要包括:抗变形虫活性、抗肿瘤活性、类胰岛素活性、抑制Na+,K+-ATP酶活性、与DNA相互作用等。3.1Maurya等分别以2-乙酰吡啶烟酰腙(Hacpy-nah,Ⅰ)和2-乙酰吡啶-2-呋喃甲酰腙(Hacpy-fah,Ⅱ)为配体合成了两种配合物[{VO(acpy-nah)}2(μ-O)2](Ⅲ)和[{VO(acpy-fah)}2(μ-O)2](Ⅳ)。使用溶组织内阿米巴属(Entamoebahistolytica)HM1∶1MSS菌株对配体、配合物进行了抗变形虫活性测试,表1给出了半抑制浓度(IC50)值,并与相关的治疗变形虫病药物2-甲基-5-硝基-1-咪唑(metronidazole)(IC50=1.81μM)作了比较。数据表明配体对E.histolytica滋养体无活性(Ⅰ:IC50=9.63μM,Ⅱ:IC50=8.68μM),VO(acac)2也无抗变形虫活性(IC50=5.33μM),而配合物Ⅲ和配合物Ⅳ则呈现很好的活性(Ⅲ:IC50=1.68μM,Ⅳ:IC50=0.45μM)。配合物能够呈现出活性在于配体部分中和了正电荷,减少了金属的极性,有利于配合物透过细胞膜的磷脂层。可见,酰腙与钒的结合获得了理想的效果,钒酰腙配合物有望成为治疗变形虫病的候选药物。3.2三为三配合物NoblÓa等以水杨醛半碳酰腙及其衍生物为配体(图7)合成了5种[VO2L]型钒配合物,选用MCF-7(乳腺癌)、TK-10(肾癌)、HT-29(大肠癌)三种肿瘤细胞进行了体外生物活性测试。表2表明用钒配合物处理的MCF-7和HT-29型肿瘤细胞存活率高于78%,而TK-10型肿瘤细胞的存活率很低,说明这些配合物对肾肿瘤细胞的选择性,这些配合物能影响细胞繁殖或杀死细胞。从细胞生长率和细胞毒性百分数的研究可知:所有配合物在TK-10细胞中呈现出细胞毒性([VO2(L3)]>[VO2(L1)]>[VO2(L2)]>[VO2(L4)]>[VO2(L5)],其中[VO2(L3)]配合物对TK-10细胞活性增强可能是平面萘基残基的DNA插层反应;对于HT-29细胞,除[VO2(L1)]外其它配合物均可抑制细胞增殖([VO2(L5)]>[VO2(L4)]>>[VO2(L2)]>[VO2(L3)]);在MCF-7细胞中三种配合物呈抑制作用([VO2(L1)]>[VO2(L2)]>[VO2(L3)]),两种配合物呈细胞毒性作用([VO2(L5)]>[VO2(L4)])。以上结果表明含有半碳酰腙类配体的钒配合物在抗肿瘤方面具有重要作用,将成为潜在的抗肿瘤试剂,当前的研究信息有助于指导含此类配体配合物的合成,并在抗肿瘤活性方面将会有所突破。3.3钒配合物对大鼠血糖的影响NoblÓa等还对3.2节中提到的[VO2(L1)]、[VO2(L2)]、[VO2(L3)]三种配合物进行了体外类胰岛素活性测试。根据在有无1mM抗坏血酸(ascorbicacid,asc)存在下,三种双氧钒配合物对用肾上腺素处理的离体大鼠脂肪细胞游离脂肪酸释放的抑制作用来研究其类胰岛素活性,并与VOSO4的抑制作用进行比较(VOSO4有较好的抑制作用,IC50=1.00±0.27mM)(表3)。实验结果表明,在无抗坏血酸存在下,三种配合物对游离脂肪酸释放无抑制作用。然而将1mM的抗坏血酸加入到VOSO4或三种配合物中,VOSO4和[VO2(L2)]对游离脂肪酸释放的抑制作用显著增强(IC50值分别为VOSO4+asc:0.34±0.15mM,[VO2(L2)]+asc:0.73±0.22mM)。有趣的是尽管所有配合物均能被抗坏血酸还原成四价钒的配合物,但仅有[VO2(L2)]呈现出类胰岛素活性。这说明配合物还原形式与脂肪细胞的重要关系,并且这种作用在很大程度上还取决于配体自身的性质。研究人员将努力合成并分离[VⅣ(L2)]配合物,它可能在生物体内和体外类胰岛素活性方面取得理想效果,同时还将加大对这些配合物构效关系的研究,如还原电势、分配系数、稳定常数、分子尺寸和化合物还原形式的结构。Bastos等对4种乙酰吡啶半碳酰腙化合物进行了体外类胰岛素活性测试。通过在50ng/ml胰岛素或10-3M钒配合物存在下,离体脂肪细胞葡萄糖运输的改变来研究其类胰岛素活性(见图8),结果表明除4外的配合物对葡萄糖升高均有促进作用,而4对葡萄糖的运输无明显作用。VO(acac)2比配合物对脂肪细胞葡萄糖增加作用显著。因此配合物1—3呈现出类胰岛素作用,而4不具有此活性。尽管此类酰腙化合物具有类胰岛素活性,但比VO(acac)2要弱,对半碳酰腙类配合物的类胰岛作用还有待进一步研究。胡代娣对钒酰腙配合物进行了类胰岛素活性的初步研究,测定了邻香草醛苯甲酰腙双氧钒乙醇胺([HOCH2CH2NH3][VO2L])配合物对糖尿病小鼠的降血糖活性。尝试两次腹腔注射四氧嘧啶的生理盐水溶液制造糖尿病鼠模型,其目的是减少四氧嘧啶的每次给药量、降低小鼠再造模过程中的死亡率、保证实验小鼠的精神状态。将配合物配制成药液后腹腔注射给药,观察糖尿病小鼠和正常小鼠在给药和不给药情况下血糖随时间的变化值。实验发现,该配合物药液对糖尿病小鼠显示出了一定的降糖效应,而同浓度下对正常小鼠的血糖水平基本无影响,同时未见明显的腹泻、呕吐等中毒症状。因此可初步推测,该类双氧钒的酰腙配合物也具有一定的类胰岛素活性,更明确的降血糖活性及该活性的详细机理还有待进一步地探讨。3.4配合物以及na+,k+-atp酶浓度对其生物活性的影响王卫等以苯甲酰丙酮间溴苯甲酰肼为配体合成了[VO(L)(OCH2CH3)]型钒酰腙配合物,测试了配体与配合物对Na+,K+-ATP酶活性的影响,通过改变配体、配合物以及Na+,K+-ATP酶的浓度对其生物活性加以研究,见图9a和9b(虚线为配体,实线为配合物)。实验结果表明当ATP酶的浓度为2mM时,不同浓度的配体对ATP酶均无抑制作用,而配合物在一定浓度范围内呈抑制作用,当ATP酶的浓度为3mM和4mM时,抑制作用随配合物浓度的增加而增强,并且配合物的抑制作用大于配体的抑制作用。不同浓度的配合物存在下,ATP的Km值保持不变(Km值表示酶促反应速度达到最大速度的一半时底物ATP的浓度),说明氧钒配合物对ATP结合位点是呈非竞争性抑制。3.5配合物与dna的相互作用过渡金属配合物与DNA的相互作用研究一直是化学和生物学热门的研究领域,对于阐明DNA大分子本身的结构和功能、开发新型