内源性痛觉调控系统的神经机制

内源性痛觉调控系统的神经机制

内源性疼痛觉悟调节系统是一个主要由中央导水管周围的灰质（pag）、延髓端和腹部内侧核群（rvm）组成的网络神经结构。它通过脊髓背外侧束(DLF)和腹外侧束(VLF)通路对脊髓背角和三叉神经脊束核上传的伤害性刺激信号进行调控。对脊髓上传的刺激信号有减弱作用的称为下行抑制作用(主要通过DLF),有增强作用的称为下行易化作用(主要通过VLF)。参与下行抑制和易化作用的相关神经结构的总和分别称为下行抑制系统和下行易化系统,二者在解剖学上往往不能明确区分。激活某一单独的脊髓上行结构可通过两个截然相反的机制同时激活下行抑制和下行易化作用。甚至同一递质(如5-HT)可通过作用于不同的受体亚型而对脊髓的上传信号同时起抑制和促进作用。1pag、rvm的概念内源性痛觉下行抑制系统主要由PAG、RVM、下丘脑、臂旁核(PBN)、孤束核(NTS)和延髓背侧网状结构等构成,其中PAG和RVM尤为重要。RVM包括中缝大核(NRM)、网状巨细胞核(NGC)、网状巨细胞核α部(NGCα)和外侧网状巨细胞旁核等4个主要核团。1.1pag通路联合抗氧化(1)脑干下行抑制系统:PAG-RVM-脊髓背角/三叉神经脊束核通路;(2)中脑边缘镇痛回路:PAG-伏核-杏仁核-缰核-PAG回路;(3)丘脑中央下核(thalamicnucleussubmedium,Sm)-腹外侧眶皮层(ventrolateralorbitalcortex,VLO)-PAG通路;(4)大脑皮层下行抑制通路:皮层体感Ⅱ区(secondarysomatosensorycortex,SⅡ)-伏核/缰核-中缝大核(NRM)-脊髓背角通路、皮层SⅡ区-运动皮层-丘脑髓板内核群通路、皮层SmI区-尾核-丘脑束旁核通路;(5)下丘脑弓状核(ARH)痛觉调制通路:ARH-中缝背核/蓝斑/PAG通路、ARH-中缝背核-脊髓背角通路、ARH-垂体前叶中间叶-丘脑束旁核通路;边缘系统-外侧缰核-中缝背核/PAG-NRM/蓝斑-脊髓背角/三叉神经脊束核通路。1.2pag的燃放PAG是脊髓和大脑高位中枢对伤害性信息传递和调制的承上启下的关键部位,除接受脊髓的上行传入纤维投射,还接受来自皮层、间脑和脑干的许多核团的纤维投射,包括丘脑的束旁核、未定带、下丘脑、视前内侧区、外隔核、弓状核、中缝大核、脑干网状结构、苍白球、蓝斑和腹侧臂旁核等。PAG的传出纤维主要投射至前内侧斑周区(即Barrington's核,蓝斑及蓝斑下核等)、延髓内侧网状结构和RVM,仅有少量纤维直接投射至脊髓背角。1.3伤害性激信号的神经元类型RVM直接接受伤害性信息传入,是对伤害性信息进行调制的重要部位,其功能受PAG、NTS、PBN和其他一些与伤害性信号传递和处理有关的高位中枢核团的调节。PAG和RVM间有密切的相互的纤维投射,是它们复杂的对伤害性刺激信号进行调节的解剖学基础。Fields等根据RVM和PAG神经元对伤害性刺激的反应特性将其分为3类:“停止”神经元(offcell):在伤害性刺激开始后250至400ms自发放电骤然减少或完全停止,可被阿片肽激活而认为其参与了下行抑制;“启动”神经元(on-cell):在伤害性刺激开始后骤然出现放电或放电骤然增加,阿片肽可抑制其放电,可能参与了下行易化;中性神经元(neutral-cell):在伤害性刺激前后,其放电活动没有明显变化。另外,根据对阿片类药物的反应以及对脊髓背角伤害性信号下行性调控的作用不同,相关的神经元又可被分为第一类神经元和第二类神经元。大部分第一类神经元是NA能和5-HT能的,第二类神经元多为GABA能的。2gaba缘起效应的受体γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中广泛分布的最重要的抑制性神经递质,约50%的中枢突触部位以GABA为递质。PAG的神经末梢约40%是GABA能的,PAG向NRM的投射神经元有50%的胞体和树突接受GABA能的突触联系。NRM向脊髓的投射神经元有50%接受GABA能的突触后抑制。介导GABA中枢效应的受体至少包括GABAA、GABAB和GABAC3大类。GABAA受体可被GABA、蝇蕈醇(Muscimule,MUS)和槟榔次碱激动,被荷包牡丹碱(Bicuculline,BIC)竞争性抑制和印防己毒素(Picrotoxin,PTX)非竞争性抑制,属受体门控通道超家族。GABAA受体是由镶嵌于神经细胞双层类脂质膜中的5个亚基(来自8个亚基族)组成的5边形异质性多肽类寡聚体。GABAA受体兴奋导致细胞膜对氯离子通道的开启。大多数情况下细胞外的氯离子浓度大于细胞内,氯离子内流使细胞超极化而抑制;但在另一些情况下,如正在发育的神经细胞及星形胶质细胞、少树突细胞、背根神经节细胞等,其细胞内氯离子浓度大于细胞外,氯离子外流致使细胞去极化而兴奋。GABAB对荷包牡丹碱不敏感,可被GABA和巴氯芬(Baclofen)激活而开放阳离子通道,被法氯芬(Phaclofen)抑制,属G蛋白耦联受体超家族。另有GABAC受体与氯离子通道耦联,主要存在于视觉通路。3内源性痛觉下行调控系统GABA在皮层和丘脑可抑制慢性疼痛引起的神经环路的过度兴奋而发挥镇痛作用。但在内源性痛觉下行调控系统中GABA可通过不同途径抑制下行抑制系统以发挥“抗抗伤害性刺激作用”。下行抑制系统主要通过NA能和5-HT能下行投射纤维在脊髓发挥抗伤害作用,而脊髓上水平的NA能和5-HT能神经元受GABA的紧张性抑制。3.1其他有机溶剂提供的药物蓝斑下核A7的儿茶酚胺能细胞是下行痛觉调控系统中重要的组成部分,其下行投射神经纤维构成脊髓背角(DH)Ⅰ-Ⅱ板层主要的NA能投射。PAG和RVM与A7有密切的纤维投射,A7的神经元接受密集的GABA能投射。PAG微量注射BIC产生的镇痛作用可被鞘内给予α2受体拮抗剂育亨宾部分阻断,因为在PAG和脊髓背角均无NA能神经元,所以可以推断PAG给予BIC通过促进NA能下行抑制通路在脊髓释放NA而产生镇痛作用。A7核群微量注射BIC引起的镇痛作用也可被鞘内给予α2受体拮抗剂育亨宾部分阻断,由此推断的NA能下行投射神经元受由GABAA受体介导的GABA能的紧张性抑制。进一步可以推断PAG给予BIC可能解除了GABA对PAG投射至A7的神经元的抑制,进而通过兴奋A7的神经元而产生抗伤害作用。此作用可能由阿片受体介导,证据有3:A7的神经元接受密集的GABA能支配;顺行追踪研究发现RVM的含有内啡肽的神经投射终止于A7附近的GABA能神经元的胞体和树突;GABAA受体存在于A7的神经元胞体和树突。吗啡微量注射到A7附近产生的镇痛作用也可被鞘内给予育亨宾部分阻断,故可推断吗啡抑制了对A7起紧张性抑制作用的GABA能神经元,而A7的去抑制使之下行投射纤维在脊髓背角释放NA兴奋α2受体产生镇痛作用。由此可见在PAG-A7-DH的通路中GABAA受体有重要的调控作用。更多的研究发现几乎所有的脑干下行NA能纤维都受GABA的直接抑制。氧化亚氮(N2O)可以促使脑干阿片肽释放进而产生镇痛作用。Ryo发现N2O的镇痛作用可被侧脑室给予蝇蕈醇、腹腔注射咪唑安定(可激动GABAA受体)和鞘内给予gabazine(一种GABAA受体拮抗剂)部分阻断,并且N2O引起的c-Fos蛋白在A7和脊髓的表达可被腹腔注射咪唑安定抑制。吸入麻醉药一般都能直接或间接地兴奋GABAA受体。Goto和Janieszewski发现氟烷、异氟烷和亚麻醉剂量的七氟烷可以分别在大鼠和人身上部分地拮抗N2O的镇痛作用,也证实了上述观点。3.25中缝大核和bic的作用机制脊髓上至脊髓的5-HT能投射神经纤维主要起源于NRM,在其纤维中5-HT与多种神经递质共存,投射至脊髓背角浅层的5-HT能纤维有25%含有GABA,而在投射至脊髓背角Ⅴ板层的5-HT能纤维中很少含有GABA。MUS微量注射到中缝背核(DRN)和中缝大核(NRM)可分别减少DRN和NRM细胞外5-HT的浓度,而BIC微量注射则可增加DRN细胞外5-HT的浓度,可推断:DRN的内源性GA-BA通过GABAA受体而紧张性抑制5-HT的释放。腹内侧额前叶皮质可通过GABA能神经元调节DRN的5-HT神经元的活动。在NRM,5-HT能神经元被阿片κ受体和GABAA受体抑制,μ和δ受体的兴奋可抑制GABA能神经元,使GABA能对5-HT的抑制去抑制而使5-HT能神经元兴奋从而产生镇痛作用。在蓝斑核,5-HT1A受体通过突触后抑制GABA能抑制性中间神经元,使NA能下行投射神经元去抑制而增强NA能的镇痛作用。在PAG,突触前5-HT1A受体和μ阿片受体对抑制局部GABA的释放有协同作用。5-HT的受体亚型非常多,在脊髓和脑内的分布也非常复杂,每一亚型在痛觉调制中的作用尚待进一步阐明。3.3gabaa抗剂在RVM,GABA能的抑制性中间神经元对offcell的抑制作用强于对on-cell的作用,微量注射GABAA受体激动剂MUS优先抑制off-cell而产生痛敏,而GABAA拮抗剂BIC可取消内源性GABA对off-cell的紧张性抑制,off-cell被激活使下行性抑制作用占优势而产生镇痛作用。在PAG,MUS可引起痛觉过敏,而BIC则产生镇痛作用。异丙酚能促进GABA与GABAA受体的结合并可直接激动GABAA受体,本实验室最近研究发现在大鼠中脑导水管周围灰质腹外侧区(vlPAG)微量注射异丙酚可引起痛觉过敏,此作用可被相同部位微量注射BIC部分拮抗。3.4阿片肽在pag治疗中的作用大麻脂(Cannabinoid)在RVM产生的抗伤害作用主要是通过突触前机制抑制GABA能神经递质功能。在PAG微量注射吗啡引起的镇痛作用可被相同部位注射MUS部分拮抗,提示阿片肽的镇痛作用至少是部分通过对GABA能抑制的去抑制实现的。吗啡在PAG引起的镇痛作用也可被在RVM注射MUS部分地拮抗,提示在PAG介导的吗啡的镇痛作用中,RVM的GABAA受体起了重要作用,即PAG的下行抑制性神经纤维在RVM中继并被GA-BA(通过GABAA受体)抑制。吗啡在PAG引起的镇痛作用也可被在RVM注射纳洛酮部分拮抗,表明在RVM的阿片受体和GABAA受体可能同时参与了PAG介导的镇痛作用。以上结果表明在PAG和RVM,GABAA受体在痛觉调制中有重要作用,其功能和阿片受体有密切关系。3.5pag和gabaa受体GABA能去抑制引起的抗伤害作用在脊髓和脊髓上水平有阿片受体、NA受体和5-HT受体的参与。PAG微量注射BIC产生的抗伤害作用可被RVM或脊髓背角注射μ受体拮抗剂部分阻断。PAG在痛觉调制系统中有重要的承上启下的作用,而GABAA受体在其中扮演了重要角色。在内侧视前区(VLO)微量注射谷氨酸能明显提高痛阈,此作用可被双侧PAG内注射GABA抑制,表明由VLO下行的抑制纤维投射在PAG受GABA能调控。4-ht-gaba信号抑制GABAA和GABAB受体在脊髓背角大量分布,尤其是在背角的浅层分布于大直径和小直径的初级出入神经末梢和脊髓背角固有细胞的投射神经元。在脊髓背角,下行抑制系统释放的GABA在抗伤害性刺激中的作用还不很清楚。一部分从NRM至脊髓背角浅层的5-HT能下行纤维投射末梢可以合成和释放GABA,提示在5-HT能介导的下行抑制作用中,除了直接兴奋脊髓背角GABA能中间抑制神经元上的5-HT受体产生抗伤害作用,还可直接作用于投射神经元上的GABA受体发挥作用。在下行NA能神经元中有GABA和NA的共存。几乎在结节乳头核(TMN)的所有组胺能神经元中都含有GABA。以上GABA在脊髓上下行投射神经元中的分布,为下行抑制系统通过GABA在脊髓背角发挥抑制作用提供了物质来源。刺激PAG产生的抗伤害作用可被脊髓背角给予BIC部分拮抗,提示在PAG介导的抗伤害作用中,脊髓的GABAA受体发挥了重要作用。5gabaa受体的单次给药作用目前很多临床使用的静脉和挥发性吸入麻醉药都可或强或弱地作用于GABAA受体,GABAA受体在脊髓和脊髓上