生物药剂学：第七章外用制剂-经皮制剂

第七章外用制剂（2）

经皮制剂第一节概述

经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystem，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermaltherapeuticsystem，TTS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。1981年第一个经皮给药系统上市

东莨菪碱(Alza发明，Ciba-Geigy上市)

11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因40－50种正进行评价、试验透皮给药系统优点：１)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小２)延长有效作用时间，减少给药次数３)血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应４)使用方便，随时中断给药透皮给药系统的局限性：①仅适于少数药物，只有作用剧烈的药物才是理想候选药物②控释膜破裂或损坏，可能导致严重的后果二经皮给药系统的类型膜控释型─复合膜型

充填封闭型经皮给药系统─骨架扩散型─聚合物骨架型胶粘剂骨架型

第三节药物经皮吸收过程一、给药系统中药物的释放1.骨架型药物溶解于骨架中药物微细的粒子分散于骨架中2.膜控释型均质膜微孔膜二、药物在皮肤内的扩散过程三、皮肤的代谢与贮库作用

皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层。四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数：10-9～10-13cm2/sec2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec左右

五、药物在皮肤内的扩散动力学一、药物性质１.药物分子大小

分子质量大于500的物质较难通过角质层。

线性分子通过磷脂双分子层能力明显强于非线性分子。第四节影响经皮吸收的因素２.熔点（低熔点）３.溶解度与分配系数4.分子形式（分子型、离子型）

二、生理因素种族与个体差异家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等皮肤渗透性的部位差异（阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部）皮肤水化疾病状态（牛皮癣湿疹）其它三、剂型与制剂的影响剂型（凝胶剂>乳剂>骨架型贴片）给药系统组成介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的pH1第五节促进药物经皮吸收的方法药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法：药物结构改造，透皮前体药物物理学方法：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等一、经皮吸收促进剂理想渗透促进剂：无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味促进剂促进透皮吸收的机制：改变角质层类脂排列影响角质层水合作用溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊开口促进药物经皮渗透的机理：①囊泡与皮肤角质层紧密接触，吸附并融合到皮肤表面导致界面处的药物热力学活度梯度提高——药物的渗透推动力②表面活性剂——渗透促进剂作用③囊泡进入角质细胞间脂质中，破坏角质层的屏障作用④脂质双分子层作为药物限速膜

常用的经皮吸收促进剂：①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)③月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)吸收促进剂一览表类型举例药物作用机制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙炎松等角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮䓬酮及其类似物月桂氮䓬酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水杨酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨酸，雌二醇，纳洛酮，左旋-18-甲基炔诺酮作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇水杨酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑，d-苎烯，橙花叔醇普鲁卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氢麦角胺，异山梨醇硝酸酯，茶碱吲哚美辛促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精Liavozolel将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面提高药物的脂溶性，促进药物渗透，进入皮肤后，通过皮肤内酶变成原型药物维生素C

维生素C棕榈酸酯酮洛芬

酮洛芬异丙酯母体药物制成离子化的前体药物，利用离子导入法促进透皮渗透

二、前体药物

是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤和黏膜，肌肉局部组织或血液循环的一种生物物理方法。经皮吸收途径：皮肤附属器三、离子导入Vyteris公司的LidoSite®经皮给药系统

Phoresor®离子导入给药系统中的各种不同类型的电极

离子导入技术优势：适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式GRF（1-44）三种给药途径的无毛豚鼠药时曲线

●离子导入○皮下注射△静脉注射

疫苗的Macroflux®Patch给药和肌注给药比较无针头溶液注射器第六节药物经皮扩散的研究方法一、体外经皮扩散实验1.实验装置实验室常用的装置有水平式扩散池、立式扩散池和流通扩散池2.皮肤的选择人常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤小鼠>豚鼠>羊>兔>马>猫>狗>猴>乳猪>人>黑猩猩无毛小鼠、大鼠猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。3.皮肤的处理（1）热分离可得到表皮层、角质层。将皮肤浸于60℃水中45秒钟，或夹在预先加热的金属板中间直接分离，可以移取表皮，并可进一步处理得到角质层。（2）酶分离蛋白酶法比较常用，可以降解表皮的活细胞，得到角质层。将表皮浸于37℃蛋白酶溶液(0.0001%胰朊酶及0.5%碳酸钠)中处理24小时即可。（3）物理分离电动植皮刀剥离皮肤可以控制不同厚度4.接受介质的选择pH、渗透压生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液等加防腐剂二、体内经皮吸收研究计算生物利用度血药法尿药法第七节经皮制剂的开发一、药物选择与剂量设计（一）选择药物的一般原则应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给药使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内

药物剂量小

病人可接受最大面积为60cm2足够大的透皮速率经皮给药系统选用药物的最适条件

──────────────────────────物理化学性质药理性质──────────────────────────分子量<600(<300)剂量小(<50mg/d)熔点<200℃(<150℃)生物半衰期短(<5h)溶解度:在液状石蜡首过效应大与水中都大于1mg/mlpH:饱和水溶液在5～9间对皮肤无刺激性、不发生过敏反应

（二）经皮给药系统的剂量

TDR=Css×Vd×k=Css×CL

经皮给药系统的面积Ａ应是

TDR×24

Ａ＝───────<60cm2

透皮速率×24二、经皮给药系统的组成１.复合膜型经皮给药系统

背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜背衬膜:铝塑膜药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂控释膜:聚丙烯微孔膜胶粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。２.充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及（防粘层）保护膜药物贮库:液体或软膏和凝胶控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶3.聚合物骨架型经皮给药系统

骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂)药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响

4.胶粘剂分散型经皮给药系统

特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶药物商品名构成类型背衬层材料贮库或骨架材料控释膜材料胶粘层保护膜东莨菪碱Transderm-Scop膜控铝塑复合膜液体石蜡及聚异丁烯骨架微孔聚丙烯膜聚异丁烯压敏胶硝酸甘油Transderm-Nitro膜控铝塑复合膜药物的硅油混悬液聚乙烯-醋酸乙烯氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Nitro-DurⅠ胶粘剂分散铝箔-纸复合膜聚维酮/聚乙烯醇甘油/水/乳糖/枸橼酸钠铝箔及纸复物硝酸甘油Nitro-DurⅡ胶粘剂分散丙烯酸压敏胶氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Deponit微贮库铝塑复合膜含药的聚异丁烯压敏胶层骨架聚异丁烯压敏胶硅化铝箔硝酸甘油Nitrodisc微贮库铝箔-聚乙烯复合膜交联硅橡胶骨架铝箔及纸复合膜硝酸甘油胶粘剂分散聚氯乙烯塑化聚氟乙烯丙烯酸酯压敏胶硝酸异山梨醇FrandolCo.胶粘剂分散聚酯含药压敏胶丙烯酸酯压敏胶硅纸可乐定CatapresTTS膜控聚酯液体石蜡-微粉硅胶-聚异丁烯微孔聚丙烯膜聚异丁烯压敏胶硅纸芬太尼Duragesic膜控聚酯膜羟乙纤维素乙醇凝胶聚乙烯醋酸乙烯共聚物硅酮压敏胶雌二醇Estraderm膜控聚酯-聚乙烯复合膜乙醇聚乙烯醋酸乙烯共聚物聚异丁烯压敏胶雌二醇Vivelle胶粘剂分散EVA膜聚异丁烯压敏胶、EVA聚酯膜雌二醇Menorest胶粘剂分散聚氨酯膜丙烯酸压敏胶,油酸,丙二醇聚酯膜雌二醇Climara胶粘剂分散聚乙烯膜丙烯酸压敏胶,硅化聚酯膜雌二醇///炔诺酮Aliatis胶粘剂分散PVP,丙二醇,丙烯酸压敏胶尼古丁Habitrol铝箔药物甲基丙烯酸共聚物溶液分散在纤维垫中丙烯酸压敏胶铝箔尼古丁NicoDermCQ膜控聚乙烯/鋁膜/聚酯/EVAEVA聚乙烯膜聚异丁烯压敏胶睾酮Testoderm胶粘剂分散聚酯乙烯-醋酸乙烯共聚物乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯压敏胶睾酮Androderm膜控铝箔乙醇、卡波普、单甘酯、月桂酸甲酯乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯压敏胶三、经皮制剂的高分子材料高分子材料需满足：1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必须允许特定的药物能适当的扩散和释放2.不与药物发生化学反应3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好4.在储藏或使用期间，不应降解5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性药物6.廉价（一）骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇（二）控释膜材料均质膜:乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜醋酸纤维素膜核径迹微孔膜（核孔膜）（三）压敏胶压敏胶（Pressuresensitiveadhesive，PSA）是压敏性胶黏剂的简称，系指在轻微压力下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。应具有好的生物相容性对皮肤无刺激性，不引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。

初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。压敏胶粘合性能：初粘力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K

T<A<C<K

Ｔ≮Ａ：没有对压力敏感的性能Ａ≮Ｃ：揭去经皮给药系统时会出现胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在皮肤表面等现象Ｃ≮Ｋ：产生胶粘层与背衬脱离１.聚异丁烯类压敏胶

溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于极性溶剂。性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂克服。低分子量：粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。高分子量：弹性固体，增加压敏胶剥离强度和内聚力。聚异丁烯压敏胶的规格与分子量厂家商品名型号平均分子量ExxonVistanexLM-MS43,000－45,000LM-MH51,000－56,000LM-H58,000－68,000MML-80750,000－1,050,000MML-1001,060,000－1,440,000MML-1201,450,000－1,870,000BASFOppanolB1040,000B1255,000B1585,000B30200,000B50400,000B1001,110,000B1502,600,000

２.丙烯酸类压敏胶

常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。适合极性基材皮肤的透气和透湿性较好３.聚硅氧烷压敏胶

聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。具有优异的生物性能，如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。(四)背衬材料与保护膜1．背衬材料背衬材料起支持药库或压敏胶的作用，通常为厚度0.1mm～0.3mm的薄膜，对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等应有较好的阻隔作用，且有一定强度。

常用由铝箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材复合而成的多层复合铝箔。2．保护膜需用防粘材料，主要用于保护TDDS在使用前黏胶层不受破坏或污染。聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥发性很强的药物以及油性药物不适宜。石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸（3）贮库材料：贮库材料必须使药物能适当地扩散和释放，不与药物发生化学反应，载药量大，与人体皮肤有相容性。可选用天然或合成聚合物，可使用单一材料，也可使用由多种材料配制而成的软膏、水凝胶、溶液等，较为常用的有卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇等；此外，压敏胶和骨架膜材也可作为贮库材料。背衬膜

贮库组成药物＋压敏胶

涂布贮库层贮库层干燥

(I)

保护膜

胶粘层组成药物＋压敏胶涂布胶粘层

胶粘层干燥(II)

叠合、切割

(I)+控释膜+(II)成品

1.复合膜型经皮给药系统四、经皮给药系统的制备2.充填封闭型经皮给药系统药物＋混悬介质

药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵背衬膜控释膜压敏胶保护膜

成型机械

包装机械成品（真空密封）

药物背衬膜保护膜

浇铸、冷却切割

亲水胶+水、丙二醇等含药胶

凝胶

圆片

（加热）

包装机械成品

3.聚合物骨架型经皮给药系统

药物背衬膜保护膜

脱气