非酒精性脂肪性肝病的中西医诊治进展-2015年9月

非酒精性脂肪性肝病

中西医诊疗进展

定义和类型

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应急性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及其相关肝硬化和肝细胞癌。非酒精性脂肪肝类型肝内TG储积大于肝湿重的5%,>30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合征的肝脏表现临床及病理诊断分型

单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化NAFLD的原发和继发性相关因素原发性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿病（30－50％）/胰岛素抵抗（～100％）高甘油三酯血症（50－70％）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻细菌过度繁殖其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（wilson病，α1AT缺乏，线粒体病变）脂肪性肝炎的病因分类非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相关性脂肪性肝炎:AASH病毒相关性脂肪性肝炎:VASH药物相关性脂肪性肝炎:DASH代谢相关性脂肪性肝炎:MASH

Bedossa2008代谢综合征诊断标准1999WHO2005IDF2006亚太ATP-Ⅲ胰岛素、空腹／餐后血糖↑腰围:男≥94cm,女≥80cm下列5项中符合3项标准加下列≥2项标准加下列≥2项标准1.腰围:男≥90cm,女≥80cm(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男>0.9女>0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中2.TG≥150mg/dlHDL-C男<35mg/d女<39mg/d2.HDL-C男<40mg/dl(0.9mmol/L)女<50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男<1.03mmol/L,女<1.29mmol/L3.血压≥140/90mmHg3.血压≥130/85mmHg或治疗中/此前已诊断高血压4.血压≥130/85mmHg或治疗中/此前已诊断高血压4.微量白蛋白尿≥20µg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM流行病学NAFLD的危险因素包括:1、膳食结构2、生活方式3、IR4、代谢综合征组分非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163自然转归NAFLD患者肝病的进展速度主要取决于初次肝活检的组织学类型NAFL：进展慢，肝硬化发生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化发生率15-25%。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163NAFLD的自然史及转归NASH肝硬化肝病相关死亡亚急性肝衰竭HCC肝移植后复发20-30%/10-15年30-40%/10年单纯性脂肪肝稳定不发展(或好转)大多数17％

/5-10年10%

7年40-60%/5-7年NAFLMcCulloughAJ.ClinLiverDis2004;8:521AlwisNMW.JHepatol2008:48:S104内脏肥胖作为中心作用

脂肪肝

234胰岛素抵抗内脏脂肪组织炎症、纤维化

1

代谢综合征NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源60%来自脂肪组织的非酯化FA25%来自肝内脂肪生成15%来自饮食2013年度体检数据分析体检历时10个月,共有17739人，参检率96.56%。其中在职男职工12731人，在职女职工5008人，年龄分布：男性18-60岁；女性18-55岁。体检数据分析体检数据分析高危人群B超和/或CT弥漫性脂肪肝饮酒史有无酒精性肝病转氨酶异常(>1.5ULN)无有（>2次)非酒精性脂肪肝随访肝酶学异常脂肪肝＋肝炎

代谢综合征？非酒精性脂肪性肝炎诊断流程图NAFLD临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：1632015年2月，日本胃肠病学会(JSGE)发布了《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循证临床实践指南》NAFLD的诊断是基于以下3个标准：①影像学或组织学检测出肝脏脂肪变性;②无饮酒史或饮酒量：女性<20g/d，男性<30g/d;③排除如病毒性肝炎、自身免疫性肝脏疾病以及代谢性或遗传性肝病在内的其他可导致脂肪肝的慢性肝病。NASH的诊断是除上述标准外，肝组织活检提示存在脂肪性肝炎。尽管NAFLD诊断的金标准是肝组织活检，然而由于其局限性(有创、费用昂贵以及有潜在的取样误差和病理学医师读片的差异性等)使得肝组织活检并不能作为诊断NAFLD/NASH的常规检测方法，而对于NASH进展的危险因素增加或存在其他慢性肝病需要鉴别时仍提倡肝组织活检。其他无创检查包括血清学及影像学检查等，对NAFLD的诊断具有重要价值。NAFLD临床诊断标准(最新)

2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12血清学检查用于预测NASH或肝纤维化的生化指标及评分系统迅速发展。血清转氨酶水平升高有助于NAFLD的筛查，但并不是反映NAFLD严重程度的指标。最近，细胞角蛋白(CK18)片段作为诊断NASH的一种新型生物学标志物而被广泛研究。然而，临床实践中并无实用的替代标志物用于诊断NASH。此外，NAFLD纤维化评分及增强的肝纤维(ELF)指标组合是预测肝纤维化的评分系统，但其对于轻度肝纤维化诊断的准确性差。NAFLD纤维化评分可预测肝纤维的严重程度，是基于6个易于获取的临床变量如血小板计数、白蛋白、谷草转氨酶/谷丙转氨酶(AST/ALT)比率，并可使用已发布的公式计算变量的评分系统。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12影像学检查可检测脂肪的变化。腹部超声是目前用于评估肝脂肪变性的最常用方法。计算机断层扫描和磁共振成像(MRI)对脂肪变性的定量似乎是更加客观和更敏感的技术，但MRI费用昂贵，尚不能被广泛应用。瞬时弹性超声或FiborScan可无创性地检测肝脏硬度，对肝纤维化严重程度的评估已显示出良好的前景。基于影像学技术的无创性诊断成为目前NAFLD/NASH诊断研究的热点，如磁共振波谱分析、二维磁共振成像等，但这些技术进入临床广泛应用仍有一定的距离。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12影像学检查-B超诊断依据肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减；肝内管道结构显示不清晰；肝脏体积增大，肝边缘角变钝；彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163影像学检查-B超诊断依据肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减；肝内管道结构显示不清晰；肝脏体积增大，肝边缘角变钝；彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。凡具备第1项加第2-4项之一者可确诊为弥漫性脂肪肝；部分早期病变为局灶性、不均质脂肪肝改变。仅具备第1项者为弥漫性脂肪肝可能，需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累积病、血吸虫病等相鉴别。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163影像学检查-CT诊断依据肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1.0可考虑存在弥漫性脂肪肝，CT平扫的诊断价值大于增强扫描肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。弥漫性肝脏密度降低也是肝硬化的CT征象之一。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163影像学检查-显性肝硬化的诊断依据肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝脏表面不规则；肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常；门脉主干管径可增粗，脾脏体积增大；可能腹水和侧支循环。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163高危人群长期过量饮酒肥胖症：成人57.5％～74%，儿童22.5％～52.8%体重变化：近期体重变化显著（>5kg）糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％高脂血症：20％～92％为高TG血症慢性肝损伤：不明原因性转氨酶轻至中度升高（～90％）或肝肿大接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂

多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163影像学诊断-优缺点方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查

优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因病理学诊断NAFL(或非NASH)是组织学上有脂肪肝但无肝细胞损伤(无气球样变)的证据。NASH存在肝脂肪变性、炎症以及肝细胞损伤(气球样变)。NAFLD/NASH有3个重要的病理分类Matteoni分类Brunt分类NAFLD活动性评分(NAS)。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12病理学诊断-

Matteoni分类Matteoni分类将NAFLD根据组织学特点分为4组1型：单纯性脂肪变性;2型：脂肪变性合并小叶炎症;3型：脂肪变性合并肝细胞气球样变;4型：3型基础上同时合并Mallory-Denk小体或纤维化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是进展性病程。基于此差异Matteoni分类将1、2型NAFLD的组织学形式定义为非NASH，3、4型为NASH。然而，此分类方法并不包括NASH严重程度或模式的评估。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12病理学诊断-Brunt分类Brunt分类是1999年由Brunt等提出的一种NASH半定量分级和分期系统。该分类仅适用于NASH。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12病理学诊断-

NAS评分NAS评分是2005年临床研究网络病理学委员会基于Brunt's分类制定并验证的组织学评分系统，是一种半定量检测方法，可判断治疗应答或疾病进展。NAS系统涵盖了NAFLD疾病谱，并且同时适用于成人和儿童。NAS积分由肝细胞脂肪变(0～3分)、小叶内炎症(0～3分)和肝细胞气球样变(0～2分)的加权总和计算得出。NAS≥5分可诊断为NASHNAS<3分排除NASHNAS3～4分为NASH可能。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12病理学诊断-Brunt分类肝纤维化分期(0～4)：1期为静脉周区窦周纤维化(1a：轻度，1b：中度)，仅有门脉周围纤维化为1c;2期为窦周纤维化合并门脉周围纤维化;3期为桥接纤维化;4期为肝硬化。NASH的确诊并不总与NAS评分有关。临床病理学医师应鼓励不使用NAS评分作为NASH的诊断分类方法。2015JSGENAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版）2015-06-12实验室诊断协助判断脂肪性肝病的大致病因GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基转移酶线粒体同功酶）、HBV、HCV感染标志有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数有助于区分NAFLD的类型及其严重程度根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB↑、PT延长、A↓，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163NAFLD的实验室改变常见改变血清转氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA（血清胆汁酸）、HA（血清透明质酸）等轻至中度升高。TB一般正常。合并症象50％血清铁蛋白增高，6％～11％转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA阳性。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163

实验室改变营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBV-DNA,HCV-RNA阳性Wilson病（肝豆状核变性）：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163病毒性肝炎与脂肪肝HBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“肝炎后”脂肪肝。FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759确诊依赖肝活检、组织学检查根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163肝活检及组织学诊断低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，>70%为重度。视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163NAFLD治疗的宗旨防治其相关危险因素逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志2010,18：163治疗策略

纠正潜在的危险因素避免加重肝脏负担；针对肝病的