抗生素相关性腹泻的发病机制及防治

抗生素相关性腹泻的发病机制及防治

近年来，随着抗生素的广泛应用，抗胆红素（aed）相关性腹泻呈逐年上升趋势。AAD是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。几乎所有抗生素均可引起腹泻,包括青霉素类、氨苄西林类、氯霉素类、克林霉素类和先锋霉素类等。目前临床上AAD的发生常与应用广谱抗生素如头孢菌素类、喹喏酮类和亚胺培南类等有关。在接受抗生素治疗的患者中,AAD的发生率为5%～35%。约20%的AAD病例由难辨梭状芽胞杆菌(clostridiumdifficile,CD)感染引起,称难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)。在过去的20年中,由于广谱类抗生素的大量应用使CDAD病例激增,其中重症腹泻伴全身症状,肠道出现特征性病理改变,如灶性假膜形成,称为抗生素相关性假膜性结肠炎(PMC)。几乎所有PMC病例均由CD感染引起,多见于住院患者,发病率0.1%～1%;PMC是AAD最严重的表现,病死率11%～25%。1病因及发病机制1.1强毒素aad型cdCD是一种存在于人类结肠腔内的芽孢状革兰阳性厌氧杆菌,其产生的肠毒素A和细胞毒素B均与AAD密切相关,可导致肠黏膜损伤、炎症甚至坏死。除A、B毒素外,近年在欧洲、日本、北美相继发现BI/NAP1/027强毒素型CD导致院内感染AAD大规模暴发,应引起重视。除CD感染外,其他与AAD相关的细菌还包括沙门菌属、产气荚膜芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌及白色念珠菌等。1.2药物影响腹泻广谱抗生素不仅抑制和杀灭肠道厌氧菌,使菌群比例失调,还可导致细菌对糖类代谢降低而使肠道内多糖发酵生成短链脂肪酸减少、未经发酵且不易吸收的多糖增加,引起渗透性腹泻;而窄谱抗生素对正常微生物菌群影响较小且不影响短链脂肪酸合成。某些抗生素如红霉素等还可直接激动胃动素受体,刺激胃窦和十二指肠收缩,引起肠蠕动改变,导致腹泻。另外,抗生素也可通过影响肠道神经系统(ENS),改变正常肠道运输及其生理功能。CD释放的肠毒素A可增加肠道肌电活动,影响辣椒辣素敏感性传入神经元和肠道肥大细胞,其具体机制有待进一步研究。1.3患者的用药与用药AAD与抗生素应用种类及时间、患者年龄(<6岁或>65岁者更容易发生)、住院时间、所患疾病的严重程度、其他药物的应用(如化疗、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、泻药、免疫抑制剂等)以及医疗操作(如手术、灌肠、鼻饲)等均有关。2诊断2.1并发症的预防按照病情的严重程度AAD可分为单纯性腹泻、结肠炎和PMC。单纯性腹泻最多见,其临床表现较轻,一般在抗生素应用4～10d后出现,表现为频繁解不成形便或水样便,腹泻次数3～5次/d,部分严重者超过10次/d,无其他并发症,病程呈自限性,停用抗生素后症状多缓解;结肠炎症状则较严重。PMC最为严重,表现为水样泻(90%～95%),粪水中可见漂浮的假膜,腹部绞痛(80%～90%),发热(80%),白细胞增高(80%),偶伴呕吐,可导致低蛋白血症、水肿、循环容量不足和电解质紊乱,严重者可并发中毒性巨结肠、穿孔甚至死亡。2.2文化经皮内涵部分AAD患者结肠镜下可见红斑、水肿、结肠溃疡或出血等黏膜病损。典型PMC结肠镜下可见结肠多片微隆起的斑片状或地图状黄色斑块覆盖于中度炎症的黏膜表面,形成厚2～5mm,直径2～10mm的黄白色或黄绿色假膜,可相互融合成不规则片状、带状或沿皱襞分布的线状。近年来由于早期识别及治疗,PMC内镜表现多不典型,相当部分患者不能发现假膜,呈“非特异性结肠炎”表现。临床上大多数病例无需进行结肠镜检查,不过对于PMC行结肠镜检查对确诊很有意义,但应谨慎进行,对于重症及暴发型病例,要视病情而定,以免引发穿孔。2.3cd阳性的检测组织细胞培养实验因其高敏感性被认为是CDAD诊断的“金标准”,但培养要求高且时间长(48h以上),如果第一次检查结果为阴性,应复查。酶联免疫吸附法(ELISA)用于检测CD产生的A、B毒素敏感性较组织培养法低(48%～99%),特异性为75%～100%,但由于各实验室检测敏感性差异大,假阴性率10%～20%,因此其结果阴性也不能排除CDAD的可能性。最新研究发现在ELISA检测发现CD阳性后可再次检测共同抗原谷氨酸脱氢酶(GDH),由于GDH仅与CD相关性GDH发生反应,因此具有高敏感性的特点,且所需时间较短。实时定量聚合酶链反应(PCR)可同时扩增毒素A、B基因,从样本制备到完成检测仅需1h,敏感性(89%)和特异性(97%)均较高,但缺乏大规模研究验证。此外,也可对粪便培养进行菌群分析,如当粪便中念珠菌数量≥105CFU/mL,且患者有严重腹泻及念珠菌感染存在时可诊断为念珠菌相关性腹泻;CD试验阴性且无念珠菌感染时,可考虑金黄色葡萄球菌、沙门菌和克雷伯菌等其他细菌引起的相关性腹泻,但单纯的粪便培养特异性低且容易出现假阳性。其他实验室检查可能出现的异常还包括外周血白细胞增多,多数为(10～20)×109/L;粪便常规可见白细胞,多数无肉眼血便或黏液便,有时便潜血可呈阳性。2.4黏膜表面为圆形或经验,其主要表现为第一PMC腹部X线平片可见结肠扩张,结肠袋肥大,肠腔积液及指压痕;气钡灌肠双重造影显示结肠黏膜紊乱,边缘呈毛刷样,黏膜表面见许多圆形或不规则结节状阴影,指压痕及溃疡征,但这些变化常无诊断价值。CT扫描可见结肠壁增厚、成线和水肿,近半数患者的CT所见正常。目前临床上常采用排除法诊断AAD,应排除其他疾病引起的腹泻,如感染性肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、胃肠道术后、病毒性肠炎及其他药物相关性腹泻等。3治疗3.1麻醉和抗肌肌药轻症AAD患者可中断或换用其他抗生素。如因原发病感染不能停用者,应尽量选用对肠道菌群影响较小的抗生素。禁用麻醉剂和抗蠕动药物如阿托品、复方地芬诺酯或洛哌丁胺等,以免毒素滞留肠腔。重症AAD患者及CDAD患者需采取更加积极的治疗措施。3.2万古霉素或相关药物在病原学明确的AAD病例中应当使用针对性抗生素。对于CDAD患者,推荐口服甲硝唑和万古霉素。甲硝唑250～500mg,每日3次,万古霉素125mg每日4次,平均3～5d症状好转(多数病例不超过7d),应答率可达到90%～97%。美国感染学会、美国胃肠病学会和美国医院流行病学会推荐首选甲硝唑治疗。万古霉素可减少患者腹泻次数(<3次/d),缩短腹泻时间,但存在价格偏高及发生耐万古霉素性肠球菌等问题。万古霉素的适应证包括对甲硝唑过敏或耐药、甲硝唑治疗失败、孕妇、重型难辨梭状杆菌感染或中毒性巨结肠及金黄色葡萄球菌所致AAD患者。如症状仍持续或出现肠梗阻,应停用口服改为鼻导管注入或灌肠。静脉治疗经验不一,但若需要,推荐使用甲硝唑,因其可在结肠内达到治疗浓度;而静脉用万古霉素则无效。一些研究表明,静脉滴注免疫球蛋白也可加强万古霉素治疗效果,但缺乏随机对照试验。另外研究发现,BI/NAP1/027强毒素型CD的出现与甲硝唑治疗的高失败率有关,提示这两种抗生素在将来的治疗中有效性可能会减低。其他针对难辨梭状杆菌AAD的药物还包括杆菌肽、替考拉宁、夫西地酸及利福平等。目前还在研究中的治疗CDAD药物还有雷莫拉宁(ramoplanin)、OPT-80、rafalazil、毒素A、B单克隆抗体等。3.3支持治疗维持基本生命体征平稳,补充体液和电解质,尤其钾盐,必要时应用免疫球蛋白以提高机体免疫力,重症患者应补充血浆白蛋白等。3.4益生菌、益生元、合生素口服微生态制剂对AAD有预防和治疗作用。微生态制剂黏附于肠道上皮细胞后,定植形成稳定菌群,对宿主发挥生物屏障、营养、免疫、控制内毒素血症等作用,包括益生菌、益生元和合生素。常用的有乳杆菌、双歧杆菌制剂、衣地芽孢杆菌制剂等。研究表明,无论在抗生素治疗初期还是中期给予益生菌制剂,均能显著减少抗生素相关性腹泻发生率,并缩短腹泻持续时间和腹泻次数。对于已经出现PMC的患者,用益生菌制剂配合适当抗生素治疗,不仅疗效增强、且有益于防止复发。益生元是直接口服双歧杆菌生长所需底物,可刺激肠道中益生菌生长,现已用于临床的有果寡糖、大豆寡糖和乳醇等。3.5病例选择及适应证极少数病情危重者,伴暴发性或难治性症状时,可能需要手术,约占所有病例的0.4%。主要适应证为内科治疗无效,伴进行性器官衰竭和中毒性巨结肠,CT显示病情恶化或有腹膜炎征象。一般给予全结肠切除。有些学者认为在手术时可腔内灌注万古霉素。3.6抗菌药物治疗非抗生素a和b复发性CDAD约占CDAD患者初次治疗后的15%～60%,并且在使用各类抗生素治疗后,复发仍可持续4年以上。一般复发以甲硝唑或万古霉素复治,仍能收效。治疗复发性CDAD包括持续应用长效、足量或隔日抗生素疗程,缓慢减量,也可应用非抗生素依赖性治疗,防止扰乱结肠微生物环境,重建正常微生物群或减少肠道运动。最新研究发现,可使用毒素结合剂取代直接靶向病原体的抗生素,例如托来伐姆(tolevamer),一种阴离子聚合物,可结合毒素A和B,是近来用于复发性CD感染治疗的临床Ⅲ期适用药。硝唑尼特(nitazoxanide),动物实验和随机双盲临床试验显示其效果并不差于甲硝唑,而复发率与甲硝唑相似,但费用昂贵,可能更适用于甲硝唑治疗无效或反复复发者。鉴于复发病例对TxA和TxB抗体反应不良,血清中IgG抗毒素A浓度较低,研究发现每2～3周静脉注射免疫球蛋白(500mg/kg)可一定程度上提高血清中抗毒素AIgG浓度。4预防和控制4.1实可行的感染控制制定减少艰难梭菌及其他院内感染的抗生素控制计划与切实可行的感染控制计划结合实施,如严格洗手,尽量使用一次性器材,加强病室间隔离,加强医护人员健康教育等。发生院内感染和已确定的产毒素性艰难梭菌带菌者应予隔离。4.2两组患者aad的比较目前微生态制剂是预防AAD的研究热点。Beausoleil等通过随机双盲试验研究如何预防住院患者发生AAD,通过使用两种乳酸杆菌混合的发酵乳与安慰剂比较,在89例患者中仅有15.9%(7/44)发生AAD,而安慰剂组显著高于治疗组(