炎症介质在急性肺损伤发病中的作用

炎症介质在急性肺损伤发病中的作用

急性肺损伤（ali）是临床上常见的一种严重疾病，也是全身炎症反应综合征（ibs）中最易发生的器官组织损伤。ALI进一步发展即为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ALI起病急骤,发展迅速,病情凶险顽固,治疗棘手困难,预后差,死亡率高。其发病机制复杂,至今尚未完全阐明。内毒素是导致ALI的重要因素。各种炎症介质在内毒素肺损伤的发病中起重要作用。现将参与内毒素肺损伤发病的细胞因子及其它炎症介质作一简要综述。1ali的发生机制各种细胞因子相互作用在促进PMNs向肺内的迁移、聚集中处于中心地位。致炎因子与抗炎因子的平衡失调促使ALI的发生发展。ALI时,细胞因子可能通过两种途径导致器官损伤:IL-1/ICAM-1途径通过诱导血管内皮细胞与中性粒细胞间的相互作用,造成器官损伤;TNFγ/TNF-α途径可能诱导靶器官中细胞大量凋亡,导致器官功能衰竭。1.1tnf-和il-1的作用机制单核巨噬细胞激活后产生TNF-α和IL-1(也有学者认为,PMN是肺实质中IL-1β的主要来源),二者协同作用,一方面激活肺部炎症效应细胞的NF-κB,产生细胞因子(如TNF-α可使IL-8的基因表达增加)启动炎症级联反应;另方面,作用于内皮细胞,增加细胞表面黏附分子(Ams),如细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、E-选择素、P-选择素的表达,并刺激血管内皮细胞趋化性细胞因子mRNA表达增加,其中TNF-α是单核细胞趋化肽-1(MCP-1)的有效刺激剂,而IL-1则是上皮细胞中性粒细胞活化剂(ENA-78)及GRO最有力的刺激剂。在上述两方面作用下,PMN向炎症部位迁移、聚集。TNF-α和IL-1均可诱导肺损伤时急性肺渗漏,TNF-α的作用强于IL-1。TNF-α是介导ALI的主要细胞因子,除了其直接毒性外,TNF-α还可与多种分子、细胞相互联系,产生广泛作用。许多细胞(如巨噬细胞)表面同时表达两种TNF-α受体(TNFRI即P55和TNFRII即P75)。其中TNFRI是主要的信号传导受体,主要介导炎症反应;TNFRII则起辅助作用,协助传递TNF到TNFRI,并与细胞免疫有关。随后,细胞内蛋白如TRAFs、CIAPs即死亡区域控制蛋白等传导TNF-α信号,激活核内NF-κB。TNF可以剂量依赖方式诱导血管内皮细胞凋亡,其机制可能是:TNF作用于跨膜受体,引起鞘磷脂水解,产生细胞内神经酰胺,后者作为细胞凋亡的一种细胞内信号,诱导细胞凋亡。IL-1受体(IL-1R)分两型。IL-1R1是IL-1的信号传导受体,IL-1R2则通过与IL-1结合,抑制IL-1与IL-1R1结合从而阻断IL-1的信号传导。IL-1的特异性竞争性拮抗剂IL-1Ra是IL-1家族成员之一。IL-1Ra可与IL-1R结合占据位置而不触发任何信号,从而阻断了IL-1的信号传导。研究表明,IL-1Ra能明显改善ALI患者的预后。尽管ALI时IL-1Ra和IL-1R2浓度较高,但极少量的IL-1即能激活效应细胞,导致严重的肺部炎症反应。有证据表明,IL-1与ALI患者血清中PG、TXB2、LTC4D4E4、TNF、IL-6等升高有关,表明IL-1可能通过间接方式参与ALI的发生及影响预后。1.2非人体行性型的ali-pmn的诱导表达肺泡巨噬细胞、内皮细胞可直接对细菌产物如LPS发生反应,产生气道趋化性细胞因子。肺泡中其它细胞如成纤维细胞、上皮细胞产生趋化性细胞因子是对前炎症细胞因子TNF-α、IL-1的反应,而不对LPS直接产生反应。趋化性细胞因子分两类:α趋化性细胞因子如IL-8、ENA-78、GRO等,主要趋化PMN;β-趋化性细胞因子如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)等,主要趋化单核细胞和淋巴细胞。肺泡局部释放的巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)在PMN向肺泡内募集机制中起重要作用。最主要的趋化性细胞因子是IL-8和ENA-78。在LPS诱导ALI过程中可引起IL-8升高。ALI时BALF中IL-8含量在PMN聚集之前即早期增高,其高浓度呈持续性,与PMN的最大聚集相关联。IL-8可通过促进中性粒细胞的趋化、变形、脱颗粒、释放溶酶体酶等参与炎症反应。ARDS患者可产生抗IL-8自身抗体,后者与IL-8结合形成抗IL-8/IL-8复合物。抗IL-8自身抗体可平衡游离的和复合物中的IL-8,从而调节IL-8的活性。内源性TNF可导致肺产生ENA-78。肺内ENA-78与PMN介导的肺损伤有关,应用中和性ENA-78抗体可减轻肺损伤程度。1.3内毒素诱导表达G-CSF是维持和调节中性粒细胞数量及功能的细胞因子。感染性疾病患者血中可检测到高水平的G-CSF。动物实验也证实内毒素血症发生时体内G-CSF表达增加。除内毒素直接作用外,内毒素诱导效应细胞激活释放的某些细胞因子如TNF-α亦可促进G-CSF表达增加。G-CSF能增强中性粒细胞的趋化特性以及中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附性,同时促进骨髓中性粒细胞前体细胞分化成熟及存储池成熟中性粒细胞的释放,还可激活中性粒细胞,增强其吞噬作用、杀菌活性及呼吸爆发产生氧自由基的能力,刺激其释放多种蛋白酶类,减少中性粒细胞凋亡。1.4il-10影响tnf-b主要由单核/巨噬细胞、T细胞(主要是TH2细胞)、B细胞、激活的角质细胞产生。能抑制单核细胞分泌IL-1β、IL-6、TNF、GM-CSF等炎性介质,亦可抑制中性粒细胞、嗜酸粒细胞产生上述前炎症细胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α等,具有抗炎作用,并能调节纤溶系统,抑制内毒素血症时的凝血反应。IL-10在转录、转录后水平影响前炎症细胞因子的产生。IL-10能抑制前炎症细胞因子相应基因的转录,并影响前炎症细胞因子mRNA的稳定性,从而导致细胞因子水平下降。另一方面,炎性细胞因子也调节IL-10的产生。LPS刺激单核细胞产生细胞因子如TNF-α,后者刺激IL-10mRNA表达增强及IL-10水平升高。IL-10能有效抑制NF-κB的激活。其机制可能是IL-10通过增强肺泡巨噬细胞I-κBmRNA的表达而抑制NF-κB的激活。气管内滴注IL-10可使内毒素急性肺损伤大鼠肺组织PMN浸润及病理改变程度明显减轻,提示IL-10可能通过减少PMN在肺内积聚或加速清除肺内扣押的PMN,从而达到减轻PMN介导的内毒素急性肺损伤的作用。IL-10可使内皮细胞表面黏附分子的表达下调(如抑制MIP-1a、MIP-2两种趋化因子的表达,上述两种因子可协同作用募集PMN到肺内),从而抑制PMN向炎症区域的聚集,并促进PMN的凋亡。IL-10可抑制LPS刺激巨噬细胞产生proagulant(PCA)、减少TNFmRNA的表达使TNF产生减少,同时可使PGE2产生减少。IL-10对Mphi产生炎性介质的抑制作用,至少部分通过调节蛋白激酶C(PKC)的活性来介导。1.5il-6r与pgi2内毒素损伤后大鼠血清和BALF中IL-6含量的增高与BALF中蛋白质含量的升高呈显著正相关,提示IL-6可能参与了肺水肿的形成。IL-6部分由TNF-α、IL-1诱导产生。内毒素性ALI时,循环血中TNF、IL-1水平呈一过性增高,而IL-6则持续升高,与ALI的持续发展及严重程度有关。IL-6R(GP130)可增强IL-6信号,二者结合可触发炎症反应的发生。IL-6体外可抑制在LPS刺激时培养的人平滑肌细胞(HPASMC)释放PGI2。有证据表明,巨噬细胞移动抑制因子(migrationinhibitoryfactor,MIF)可促进肺泡巨噬细胞释放前炎症细胞因子TNF-α及IL-8,是促进和维持ARDS肺部炎症的因子。IL-11能保护高浓度氧诱导的肺损伤,与内毒素急性肺损伤的发生似乎无明显关联。总之,细胞因子在ALI的发生发展中起重要作用。TNF-α和IL-1为前炎症细胞因子,可诱导内皮细胞表达黏附分子(AMs),并以自分泌和旁分泌形式刺激邻近细胞的NF-κB活性增高,表达趋化性细胞因子如IL-8。前炎症细胞因子、肺泡巨噬细胞和趋化性细胞因子的相互作用使PMN迁移、聚集于肺内。抗炎因子如IL-1R2、IL-1Ra、抗IL-8自身抗体和IL-10等在ALI时虽然增加,但不足以抑制炎症反应。2ali、ards发病的机制G-杆菌内毒素介导的炎性细胞如吞噬细胞、中性粒细胞以及活化的内皮细胞产生释放的大量前炎症细胞因子、炎症介质、趋化因子、生长因子在ALI、ARDS发病中起关键作用。2.1内毒素paf活性PAF是磷脂酶A2(PhospholipaseA2,PLA2)水解膜磷脂后生成的活性极强的脂质介质。Doebber等观察到大鼠静脉注射内毒素后血中PAF含量增高。李少华等也观察到狗静脉注射大肠杆菌内毒素2mg/kg可引起动脉血和BALF中PAF含量明显增加,同时血清和BALF中PLA2活性增高,平均动脉压下降。PAF受体拮抗剂SRI63-441可抑制内毒素引起的PLA2活性增高,减轻内毒素所致低血压及肺损伤,提示PAF是参与内毒素性肺损伤的重要介质。PAF可直接损伤肺血管内皮细胞,导致其通透性增加,可能与细胞骨架蛋白结构和功能的改变有关。另外,PAF可引起血小板的聚集和释放,激活白细胞释放氧自由基(OR)、溶酶体酶、前列腺素等,间接引起血管内皮细胞损伤和通透性增高。2.2no对血管内皮功能的影响ET可刺激单核细胞产生PGI2、TNF、IL-6等多种生物活性物质,反馈调节内皮细胞释放内皮依赖性舒血管因子NO。正常情况下,ET与NO的合成释放处于动态平衡,二者之间存在负反馈调节关系,ET通过气B受体促进NO释放,而NO则通过cGMP途径抑制ET的产生。静脉注射降钙素基因相关肽(CGRP)能明显减低大鼠内毒素血症时血浆ET的含量,提示CGRP能抑制病理条件下ET的大量释放。小剂量NO可调节血管张力、抑制血细胞黏附、血小板聚集以及白细胞与内皮细胞间的黏附作用。炎症反应时,LPS和CK(如IL-1、TNF-α)刺激肺血管内皮细胞可大量表达诱导型一氧化氮合酶mRNA(iNOSmRNA),合成大量的NO。Luvone等报道NO可通过体内外抑制LPS诱导的TNF-α等细胞因子的释放(如NO可下调肺巨噬细胞对TNF-α、IL-1β的产生),减轻肺损伤。NO可促进中性粒细胞与内皮细胞间的相互作用,iNOS通过炎症细胞产生致炎细胞因子导致失控性炎症反应的加剧,通过促进炎症细胞与肺血管内皮细胞黏附导致血管渗漏及肺水肿。Kristof等证明iNOS基因缺陷大鼠肺损伤程度减轻,提示iNOS表达增加及大量产生的NO可参与ALT的发病。NO还可与超氧阴离子等氧自由基反应,生成毒性更强的过氧亚硝基阴离子(ONOO-),对内皮细胞造成损伤。但也有研究表明,内生性NO对血管有明显的保护作用。2.3急性肺炎及肺水肿HMGB-1是一种转录调节因子,最初被认为是内毒素致死反应的一种晚期介质。气管内给予HMG-1可产生ALI,表现为中性粒细胞聚集、肺水肿发生和肺IL-1β、TNF-α、MIP-2产生增加。在内毒素诱导急性肺部炎症时,应用抗HMG-1抗体可减轻中性粒细胞的肺内迁移及肺水肿,这种保护效应是特异性的,因为IL-1β、TNF-α或MIP-2在抗HMG-1抗体治疗后未见下降。研究显示HMGB-1是急性炎症肺损伤的终末介质。2.4中性红细胞抑制剂单次注射缺乏稳定性因素在内毒素致大鼠急性肺损伤发生过程中,肺组织CINC基因表达增强。CINC是IL-8家族的一名成员,是大鼠中性粒细胞特异性趋化因子。大鼠皮下注射10-10~10-7M的CINC可引起注射局部中性粒细胞浸润,且呈剂量依赖性。CINCs特别是CINC-1和CINC-3在LPS诱导的ALI时PMN向肺内募集中起重要作用。2.5抗icam-1和抗lfa-1的配体TNF和IL-1α可调节ICAM-1的表达,有人将IL-1与ICAM-1之间关系称为IL-1/ICAM轴。抗ICAM-1或抗LFA-1(ICAM-1的配体)抗体可明显抑制LPS或TNF-α诱导的人中性粒细胞黏附聚集作用。大剂量LPS诱导ALI器官损伤的机制可能是:LPS通过IL-1等细胞因子诱导中性粒细胞、内皮细胞表达ICAM-1,引起中性粒