齐鲁医学关注高血压合并CKD患者的肾病进展及心血管预后波依定

关注高血压合并CKD患者的

肾病进展及心血管预后2021/9/301中国CKD患者合并CVD的情况中国调查显示，慢性肾脏病合并心血管疾病的患病率同样值得关注31.5%27.7%58.5%16.5%010203040506070冠状动脉病左心室肥厚充血性心衰大血管动脉患病率（%）粥样硬化中国5个省市、自治区7家三级甲等医院2002年至2003年收治的1239例慢性肾脏病患者进行的流行病学调查。（脑卒中（CVA）5.6%）侯凡凡等.中华医学杂志.2005;85(7):458-63.2021/9/302CVD是CKD患者的首要致死原因，

高于疾病本身DreyN,etal.AmJKidneyDis.2003;42(4):677-84分析了4228例新诊断的CKD患者（SCr》1.7mg/dl持续6个月），平均随访5.5年2021/9/303随着血压的升高，GFR显著下降9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05MAP(mmHg)GFR(mL/min/年)130/85140/90未经治疗的高血压0-2-4-6-8-10-12-14BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-61.2021/9/304随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加来自日本的10项以社区为基础的队列研究的数据，共30,657名40-89岁之前无CVD或肾衰的受试者，平均随访7.4年，评估GFR下降与CVD风险之间的相关性。NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2（n=21,166）（n=1,867）正常、高血压前期、1级和2级高血压根据JNC7指南定义进行划分ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290.JNC72007ESC/ESH高血压指南K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南

严格控制血压延缓肾病进展降低心血管疾病风险降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险，是高血压合并CKD患者的三大治疗目标2021/9/306钙拮抗剂与RAAS阻断剂联合是理想的

联合方案GradmanAH,etal.JAmSocHypertens.2010;4(1):42-50.SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.ACEI/利尿剂ACEI/CCBsARB/利尿剂ARB/CCBsACEI+ARB双重阻断RAAS不被指南所推荐AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一ASH联合降压治疗意见书推荐的优选联合方案2021/9/307适合高血压合并CKD患者的理想降压药物2021/9/308FACTS研究：

波依定®联合ACEI降压达标率高达80%一项多中心、随机、开放临床试验。评价以非洛地平缓释片为基础的联合美托洛尔、赖诺普利或氢氯噻嗪的联合用药方案与非洛地平缓释片单药比较其对中国轻、中度原发性高血压患者治疗12周后血压达标率及安全性、耐受性情况ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血压达标率（%）78.778.679.002040联合氢氯噻嗪（n=91）联合美托洛尔(n=84)联合赖诺普利（n=84）8W80.280.574.112W60血压达标：BP<140/90mmHg血压达标率在三组间两两比较无统计学差异80100治疗前6个月12个月24个月收缩压

250200150100500舒张压血压（mmHg）217123146909115192153非洛地平可降低伴肾功能损害的难治性

高血压患者血压研究纳入了14例伴肾功能受损的重度高血压患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或4种降压药物，但血压仍控制不佳8例肾功能中度受损患者的肾小球滤过率在非洛地平治疗6个月及12个月时均显著增加，其中有6人在随访的5-8年中对肾小球滤过率的情况进行复查，结果显示之前非洛地平治疗的改善情况得到了维持

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)HOT-肾病亚组分析：

以波依定®为基础的联合方案对于伴肾功能

受损的高血压患者有效降压RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-252021/9/3011HOT-肾病亚组分析：

以波依定®为基础的联合方案治疗伴肾功能

受损的高血压患者，舒张压达标率高87.5%89.1%73.0%73.6%0%20%40%60%80%100%血肌酐≤1.5mg/dl（n=18127）血肌酐>1.5mg/dl（n=470）达标率（%）舒张压≤90mmHg舒张压≤85mmHgRuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25.2021/9/3012非洛地平可改善自发性高血压大鼠的

肾血流动力学一项动物实验，评估非洛地平和依那普利（单用或联用）在10组19周龄的自发性高血压大鼠中的肾脏保护效应。左旋-硝基-精氨酸甲酯(L-NAME)加剧自发性高血压大鼠(SHR)肾脏硬化的进程,建立高血压性慢性肾功能不全大鼠模型FrancischettiA,etal.Hypertension1998;31;795-80130mg/kg/d(n=10)30mg/kg/d(n=8)均15mg/kg/d(n=9)(n=9)非洛地平在伴微量白蛋白尿的高血压患者中,有效降低尿白蛋白排泄率一项双盲、交叉研究，入选了17例伴微量白蛋白尿的轻-中度高血压患者，经2周安慰剂治疗的洗脱期后，基于非洛地平8mg/d治疗12周，观察非洛地平对微量白蛋白尿和肾血流动力学的影响。ErleyCM,etal.Hypertension1993;21;810-815非洛地平在伴肾功能损害的难治性高血压

的治疗中，有效延缓肾小球滤过率的降低研究纳入了14例伴肾功能受损的重度高血压患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或4种降压药物，但血压仍控制不佳8例肾功能中度受损患者的肾小球滤过率在非洛地平治疗6个月及12个月时均显著增加，其中有6人在随访的5-8年中对肾小球滤过率的情况进行复查，结果显示之前非洛地平治疗的改善情况得到了维持治疗6个月后基线肾小球滤过率（ml/min）治疗12个月后非洛地平起始剂量：5-10mgn=8706356020406080P<0.05P<0.02

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3非洛地平联合ACEI较单药治疗可延缓高血压伴非糖尿病肾病患者的肾病进展一项前瞻性、随机、多中心研究，纳入了158例利尿剂和β阻滞剂治疗但血压未控制的高血压伴非糖尿病肾病患者，随机接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或两药剂量减半联合治疗2年HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65非洛地平可改善实验大鼠醛固酮诱导的

心脏受损MatsubaraBB,etal.BrazJMedBiolRes.2010;43(5):506-14.*与对照组相比P<0.05CTLCNEPALDO加入非洛地平CTLCNEPALDO加入非洛地平184268161412100184268161412100右室损害评分左室损害评分**评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大鼠分成3组，CNEP(单侧肾切除，饮用水中加1%NaCl,n=9);ALDO(与CNEP组相同，同时连续静脉滴注0.75μg/h醛固酮,n=12)；ALDOF(与ALDO组相同，同时

在饮用水中加入30mg·kg-1·day-1,非洛地平，n=10).所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较(CTL组,n=10).*与对照组相比P<0.05肾损害评分根据心肌细胞受损、出现血管受损、严重动脉受损和血管外周受损的程度进行评分2021/9/3017非洛地平血管选择性为118：1，高于硝苯地平，负性心脏效应更小非洛地平

：118:1硝苯地平：14:1地尔硫卓

：7:1维拉帕米：1.4:1血管/心脏选择性负性心脏效应负性心脏效应：心肌收缩力、心脏传导LjungB.Drugs.1985;29Suppl2:46-58.一项大鼠体外模型研究。采用大鼠门静脉作为血管标本，心肌标本则采用了大鼠左室乳头肌。研究连续记录大鼠门静脉的自发收缩和乳头肌肉收缩的步调，之后把不同钙拮抗剂加入器官池，并提高药物浓度。以产生静脉和乳头肌50%抑制作用的药物浓度的负对数值(PIC50)的比值代表其血管/心肌选择性研究获得了维拉帕米(1.4:1)、地尔硫卓(7:1)、硝苯地平(14:1)和非洛地平(118:1)的血管/心肌选择性2021/9/3018非洛地平有效降压的同时不影响左室收缩功能CullingW,etal.Heart1984;52;431-4总外周阻力(dynscm-5)对照组非洛地平组P=0.0011000120014001600180016031165心肌收缩性左室peakdp/dtmmHg/s对照组非洛地平组NS1000120014001600180014101445n=11例冠心病患者非洛地平0.075mg/kg溶液口服，30分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果2021/9/3019与硝苯地平相比，非洛地平对心肌收缩性负性影响更小一项人体实验中，入选了20例稳定性心绞痛患者，分别冠脉内给予非洛地平0.1mg和硝苯地平0.2mg，比较两药对左室收缩性和冠状窦血流量的影响。KoolenJJ,etal.AmJCardiol.1994Oct1;74(7):730-2.非洛地平0.1mg（n=10）硝苯地平0.2mg（n=10）用药后30001500基线左室收缩性(LVdp/dtmaxmmHg/s)-28%-8%P=0.003非洛地平不影响心脏传导给予10名健康成年人（21－34岁）口服非洛地平10mg/d，观察其在仰卧位（休息10分钟后），站立位（2分钟后），以及锻炼时（完全运动10秒钟内）的血压，心率及PR-间期Carruthers,etal.JournalofCardiovasPharmacol.1987;10(Suppl.1):S169-177.150PR间期（ms）非洛地平(n=10)安慰剂12510075175125175心率次/分10015060站立锻炼仰卧非洛地平组与安慰剂组相比无统计学差异第一代钙拮抗剂应避免用于左室收缩功能异常的患者

——2011年ACCF/AHA老年高血压专家共识第一代钙拮抗剂(硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓)应避免用于伴有左室收缩功能异常的患者。

AronowWS,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineApr25,20112021/9/3022降压剂量下硝苯地平使左室收缩功能下降JoshiPI,etal.Heart1981;45;457-9n=12例接受心导管插入术患者硝苯地平10mg舌下含服，30分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果总外周阻力(dynscm-5)P<0.01对照组硝苯地平组11889518001000120014001600心肌收缩性左室peakdp/dtmmHg/sP<0.01对照组硝苯地平组15791457100012001400160018002021/9/3023非洛地平缓释片具有高度血管选择性，

降低高血压患者心血管事件疗效确切不同血管选择性CCBs对主要心血管事件的影响LjungB.Drugs1985;29(Suppl.2):46-58.EisenbergMJ,etal.AmJMed.2004;116(1):35-43.HanssonL,etal.Lancet.2000;356(9227):359-65.FurbergCD,etal.Circulation.1995;92(5):1326-31.Poole-WilsonPA,etal.Lancet.2004;364(9437):849-57.NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.2021/9/3024FEVER研究：非洛地平缓释片组显著各项心脑血管事件，主要终点卒中下降27%33%心血管死亡(P=0.0112)32%冠脉事件(P=0.0153)31%全因死亡(P=0.0053)35%所有心脏事件(P=0.0074)27%卒中(P=0.0019).27%所有心血管事件(P=0.0002)非洛地平缓释片+利尿剂组Vs.安慰剂+利尿剂组LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-729,711名合并1个或2个其他心血管危险因素或疾病的高血压患者(50-79岁)非洛地平缓释片5mg/d+利尿剂(n=4841)安慰剂+利尿剂(n=4870)随机分组随访5年4/2mmHg138.1/82.3mmHg141.6/83.9mmHg2021/9/3025FEVER研究亚组分析：非洛地平缓释片

显著降低老年高血压患者卒中风险44%ZhangY.EurHeartJ.2011;February22.老年患者：年龄≥65岁老年亚组（年龄>65岁）发生事件的患者比例(%)1561218240369120303642485460安慰剂+利尿剂(n=1548)非洛地平缓释片+利尿剂(n=1631)HR=0.5695%CI:0.41-0.75P=0.0001随访时间（月）44%2021/9/30262011FEVER研究亚组分析：

非洛地平缓释片显著降低合并糖尿病或左室肥厚的高血压患者的卒中风险ZhangY.EurHeartJ.2011;February22.2021/9/3027荟萃分析：与其他钙拮抗剂临床研究相比，FEVER研究中国高血压患者卒中风险下降更显著研究名称事件CCBs事件NCCBOR（95%CI)0.76(0.57,1.01)0.50(0.20,1.27)0.70(0.58,0.85)82/38256/663177/4841108/384012/655251/48701.09(0.93,1.29)0.72(0.36,1.44)0.72(0.53,0.97)320/382514/66371/4841296/384019/655