第2章生物药剂学基础

第二章

生物药剂学基础概述药物的胃肠道吸收及其影响因素药物的分布、代谢和排泄1961年，Wagner总结了影响药物疗效的因素包括药物的剂型因素和生物因素，标志着生物药剂学的形成。一、概述1、生物药剂学：biopharmaceutics

研究药物及其剂型在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢(metabolism)、排泄（excretion）过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药效之间相互关系的科学。基本概念

吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。

分布：指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。

代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。

排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。2、生物膜的结构生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellularpathway）脂质途径和借助载体转运

细胞旁路转运（paracellularpathway）微孔途径3、药物的体内过程

分布代谢药物制剂结合型药物游离型药物血浆蛋白吸收血液循环排泄口服、皮肤、粘膜、肌注、皮下注射等给药途径游离型药物结合型药物组织代谢物体外组织蛋白、受体疗效药物转运机制

被动转运：单纯扩散、膜孔转运

载体媒介转运：主动转运、促进扩散

膜动转运：胞饮或吞噬作用（1）、被动转运（passivetransport)

单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过CGIC（2）、载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）主动转运(activetransport)：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。转运物质：内源性物质米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)浓度转运速度被动转运载体媒介转运（3）、促进扩散（易化扩散，facilitateddiffusion）

在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。特点：顺浓度梯度、载体、不消耗能量等。转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。药物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白（4）、膜动转运（mambranemobiletransport）

细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞exocytosis）这个过程称为膜动转运。粘附----凹陷----断裂----修复胞饮（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯膜动转运（入胞）总结

Absorptionmechanism被动转运passivetransport类脂、膜孔浓度差脂溶性药物水溶性小分子主动转运activetransport载体、能量饱和现象内源性物质促进扩散facilitateddiffusion载体、浓度差饱和现象极性药物膜动转运membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：与吸收反方向肠道代谢（CYP3A4)ExcretionSystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、药物的胃肠道吸收及其影响因素1、剂型因素：

化学性质：不同的盐、酯、络合物或前体药物等。物理性质：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。2、生物因素：

种族差异：不同种属、同一种属不同地域的差异;性别差异：男性和女性之间的生理差异;年龄差异：生理功能的差异，药物反应性不同。生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各种疾病等因素能引起药物体内过程的变化;遗传因素：药物代谢酶的比较大的个体差异;药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membranetransport）药物吸收必须通过生物膜胃肠道的结构与功能部位pH长度吸收表面积作用其他胃1~3褶皱、小崩解溶出被动转运弱酸性药物小肠4~72~3米褶皱、绒毛，主要部位所有物质微绒毛、很大所有转运途径大肠7~81~2米光滑、小储存糟粕结肠和直肠影响药物吸收的生理因素消化系统因素循环系统因素疾病因素消化系统因素（一）胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。不流动水层（stagnantlayer）：400nm溶媒牵引效应（solventdrageffect）：促进作用（二）胃排空与胃空速率胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程运动方式：全胃性的慢紧张性收缩以波形向前推进的蠕动胃空速率：gastricemptyingrate与胃内容物的体积成正比（-dV/dt=KemV）影响胃空速率的因素：5点食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快食物的组成：糖类＞蛋白质＞脂肪药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药）其他：身体位置、精神因素等药物的排空速度：大多数药物：扑热息痛，空腹服用吸收部位局限的主动转运药物：维生素B2，饭后易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后药物在肠内运行分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用蠕动：推进内容物粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收食物的影响胃内粘度增加，吸收水分，影响崩解和溶出速度改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶循环系统因素（一）血液循环：血流速度与透膜速度（二）肝首过作用：liverfirstpasseffect药物进入体循环前的降解或失活（三）淋巴循环：大分子药物三、疾病因素（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病（二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化影响药物吸收的物理化学因素解离度与脂溶性溶出速率药物在胃肠中的稳定性药物的生物药剂学分类一、解离度与脂溶性（一）解离度pH—分配学说Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性药物pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物pKa–pH=lg(Ci/Cu

)例题：水杨酸、奎宁药物在肠内的吸收不符合pH－分配假说，一般较高，原因：

吸收表面的微环境pH较低，大约5.3左右分子型和离子型药物的平衡转化有膜孔途径小肠吸收表面积大（二）脂溶性二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理论在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney

方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃肠壁Dh（二）影响溶出的药物理化性质

药物的溶解度：pH的影响粒子的大小：微粉化多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型溶剂化物：有机溶剂化物＞无水物＞水合物（三）药物在胃肠中的稳定性

衍生物或前体药物，或改变给药途径液态无定型A型B型熔融骤冷>80°C冷却熔融缓慢冷却熔融室温放置315h棕榈氯霉素的晶型转变（四）药物的生物药剂学分类类别溶解度通透性吸收预测建议Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成盐）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差结构改造影响药物吸收的剂型因素溶液剂>乳剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊>片剂>包衣促进吸收：崩解剂、表面活性剂等阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等增加药物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体）2加入口服吸收促进剂口服吸收促进剂的作用机理：改变黏液的流变学性质：胆盐提高细胞膜的流动性：脂肪酸