第九章 新药研究管理

新药研究的管理1新药上市后生命周期不断缩短，更新换代速度越来越快，新药研究开发已成为国际制药企业生存与发展的必然选择。同时，随着生命科学及相关基础学科的迅速发展，新药研究开发的技术与手段日趋成熟，逐渐形成了其独立的研究体系。但由于新药研究具有知识技术高度密集，周期长，风险大，投入高，产出高的特点，决定了药物研究是一个复杂的系统工程。摘要2加强新药研究管理，保证新药在临床前研究阶段、临床研究阶段及申报注册阶段的各项资料真实、规范、完整，既可以从根本上保证人体用药安全、有效、经济、合理，又可以提高我国新药研究与开发的能力和水平。3相关法律法规1、《药品管理法》第4条规定，国家鼓励研究和创制新药并保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。2、《药品注册管理办法》2007.10.14相关法律法规3、《药物非临床研究质量管理规范》GLP20034、《药物临床试验质量管理规范》GCP20035、《中华人民共和国专利法》2008修正5第一节新药研究概述第二节药物非临床研究质量管理第三节药物临床试验质量管理第四节药品知识产权主要内容6第一节新药研究概述一、新药研究基本概况（一）新药概念《药品管理法实施条例》规定：

新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。《药品注册管理办法》规定，已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的，按照新药申请管理。

7（二）新药分类根据原料来源不同，新药分为①中药及天然药物新药（注册9类）②化学药物新药（注册6类）③生物制品新药（注册15类）8①中药及天然药物新药2007.10.1施行的《药品注册管理办法》规定将中药、天然药物注册分为9类，其中1-6类的品种为新药，7、8类按新药申请程序申报，9类为仿制药。9②化学药物新药共分6类，其中1类为创新新药；2-5类为按照新药注册的药品；第6类为仿制药品。10③生物制品新药按其用途分为治疗用生物制品和预防用生物制品，分别注册，各分15类。

11（三）新药研究的特点1、知识技术密集，多学科渗透；2、投入高；3、周期长；4、风险大；5、产出高、潜在效益高。12二、新药研究的基本程序新药研究大致可分为三个阶段，其研究的内容、对象、重点和目的各不相同。1、新药发现与筛选2、临床前研究与IND（InvestigationalNewDrug）3、临床研究与NDA（NewDrugApplication）13新药研究的基本程序新药研究1、新药发现与筛选2、临床前研究3、临床研究生产或转让14（一）新药发现与筛查1.创新药：即新原料药，又称新化学实体、新分子实体、新活性实体2.新的化学物质3.新的复方制剂4.模仿性新药：又称me—too化合物研究；5.延伸性新药：已上市药物新的用途、新的剂型、新的用法用量等；6.新中药:中药材人工制成品、新的药用部位、新的有效部位等7.新工艺、新材料(原辅料)等。15（二）临床前研究1、临床前研究的任务：系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。在国外称为“申请作为临床研究用新药”（IND）162、临床前研究的内容：

①文献研究

②药学研究

③药理研究

④毒理研究173、临床前研究要求安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)；从事药物研究的机构须有与其研究相适应的条件，应保证所有试验数据和资料真实性；药物临床前研究应参照有关技术指导原则进行。18（三）药物的临床研究临床研究是评价候选药物能否成为一个新药的重要阶段，这一阶段的候选药物在国外称为“新药的申请”（NewDrugApplication,DNA）一般临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。191、基本概念

临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。202、临床研究基本要求须经SFDA批准后实施；必须在批准的医疗机构进行临床试验；必须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。213、新药在批准上市前，申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病历组数为20～30例。22Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。研究设计可根据具体研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数≥100例。23Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般为有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数≥300例。24Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例数≥2000例。25三、药物研究技术指导原则至2009年7月，SFDA药品注册司：发布《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》《中药、天然药物中试研究技术指导原则》13个；《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》等28个；《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等26个。

26第二节药物非临床研究质量管理药物非临床研究是新药研究的基础阶段，其主要目的是获得关于药物安全性、有效性、质量可控性等的数据资料，主要通过“实验系统”试验的方式，对药物进行药理学、毒理学测试，从而获得有关数据，为进一步的药物临床研究提供依据。27一、药物非临床研究质量管理概况

（一）GLP发展概况20世纪60年代初，世界上发生了反应停事件。1957年德国上市了一个非常有效的非巴比妥类药--反应停，该药在1958年销往许多国家。当时许多国家并没有对该药的使用采取限制措施，造成了46个国家1.2万余名新生儿畸形和许多新生儿的死亡。28反应停事件使得药品的安全性成为社会关注的焦点，促使各国政府意识到药品安全性评价的重要性。1972年，新西兰最先进行GLP立法，规定化学品的非临床研究必须遵守GLP。1973年，丹麦也进行了类似的立法。1978年，美国FDA颁布了GLP法规，1979年生效。29从80年代到90年代，许多国家如澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、法国、德国、希腊、意大利、日本、韩国、瑞士、英国等纷纷制定了自己的GLP，其原则与美国制定的GLP基本一致。其中一些国家还签定了双边备忘录，相互承认对方GLP条件下的非临床研究实验数据。30（二）我国GLP的制定情况我国自1993年开始尝试GLP，但一直到1999年10月才由SFDA颁布了《药物非临床研究质量管理规范》（GoodLaboratoryPractice,GLP）。2003年6月4日重新修订了GLP，自2003年9月1日起施行。31（三）相关概念1、非临床研究（Non-clinicalStudy）

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指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验。包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。322、非临床安全性评价研究机构：指从事药物非临床研究的实验室。3、实验系统：指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。4、供试品：指供非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。5、对照品：指非临床研究中与供试品作比较的物质。336、原始资料：指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。7、标本：指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。34二、我国GLP的主要内容2003年颁布的GLP共九章45条。第一章总则第二章组织机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则35GLP基本内容——第二章组织机构和人员非临床安全性评价研究机构须建立完善的组织管理体系，设立独立的质量保证部门，配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。

361．人员要求

（1）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训，具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP的基本内容，严格履行各自职责，熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程；（3）及时、准确和清楚地进行试验观察记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告；37（4）根据工作岗位的需要着装，遵守健康检查制度，确保供试品、对照品和实验系统不受污染；（5）定期进行体检，患有影响研究结果的疾病者，不得参加研究工作；（6）经过培训、考核，并取得上岗资格。382．机构负责人职责非临床安全性评价研究机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力。其职责为：（1）全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理；（2）建立工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料；（3）确保各种设施、设备和实验条件符合要求；（4）确保有足够数量的工作人员，并按规定履行其职责；39（5）聘任质量保证部门的负责人，并确保其履行职责；（6）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展；（7）组织制定和修改标准操作规程，并确保工作人员掌握标准操作规程；（8）每项研究工作开始前，聘任专题负责人，有必要更换时，应记录更换的原因和时间；40（9）审查批准实验方案和总结报告；（10）及时处理质量保证部门的报告，详细记录采取的措施；（11）确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求；（12）与协作或委托单位签定书面合同。413．质量保证部门负责人职责（1）保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本；（2）审核实验方案、实验记录和总结报告；（3）对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；42（4）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（5）向机构负责人和（或）专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；（6）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。

434．专题负责人职责（1）全面负责该项研究工作的运行管理；（2）制定实验方案，严格执行实验方案，分析研究结果，撰写总结报告；（3）执行标准操作规程的规定，及时提出修订或补充相应的标准操作规程的建议；（4）确保参与研究的工作人员明确所承担的工作，并掌握相应的标准操作规程；44（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录，确保其及时、直接、准确和清楚；（6）详细记录实验中出现的意外情况和采取的措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理质量保证部门提出的问题，确保研究工作各环节符合要求。

45GLP——第三、四章实验设施、设备及实验材料1．实验设施（1）实验动物饲养设施设计合理，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物级别相符。主要包括以下几方面：①不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施；②动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施；46③收集和处置试验废弃物的设施；④清洗消毒设施；⑤供试品和对照品含有挥发性、放射性或生物危害性等物质时，应设置相应的饲养设施。47（2）饲料、垫料、笼具及其他动物用品的存放设施各类设施的配置应合理，防止与实验系统相互污染。易腐败变质的动物用品应有适当的保管措施。（3）供试品和对照品的处置设施包括接收和贮藏供试品和对照品的设施及供试品和对照品的配制和贮存设施。48（4）根据工作需要设立相应的实验室使用有生物危害性的动物、微生物、放射性等材料应设立专门实验室，并应符合国家有关管理规定。（5）具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施。此外，还应根据工作需要配备相应的环境调控设施。

49GLP——第五章标准操作规程

标准操作规程（SOP）是保证实验数据真实、可靠、科学的必要条件。其制定与执行是药物非临床研究的关键环节。标准操作规程（SOP）经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。失效后除一份存档之外，其他都应及时销毁，其制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记录并归档。50标准操作规程（SOP）的存放应方便使用，研究过程中任何偏离它的操作，都应经专题负责人批准，并加以记录。改动标准操作规程（SOP），应经质量保证部门负责人确认，机构负责人书面批准。

51GLP——第六章研究工作实施研究工作的实施内容包括每次研究的专题名称或代号、实验中采集标本的标识、实验动物编号和收集日期，实验方案的基本要求、实验方案的主要内容、实验内容的修改、研究专题的管理及实验工作人员的工作要求、数据记录与修改、实验动物疾病或异常情况（非供试品引起）的处理、总结报告的书写和审查、总结报告的内容、总结报告的修改等。521．实验方案

专题负责人制定实验方案，经质量保证部门审查，机构负责人批准后方可执行，批准日期作为实验的起始日期。接受委托的研究，实验方案应经委托单位认可。研究过程中需要修改实验方案时，应经质量保证部门审查，机构负责人批准。变更的内容、理由及日期，应记入档案，并与原实验方案一起保存。532．总结报告研究工作结束后，专题负责人应及时写出总结报告，签名或盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见，机构负责人批准。批准日期作为实验结束日期。总结报告经机构负责人签字后，需要修改或补充时，有关人员应详细说明修改或补充的内容、理由和日期，经专题负责人认可，并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准。54GLP——第七章资料档案研究工作结束后，专题负责人应将实验方案、标本、原始资料、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各种书面文件、质量保证部门的检查报告等按标准操作规程的要求整理交资料档案室，并按标准操作规程的要求编号归档。研究项目被取消或中止时，专题负责人应书面说明取消或中止的原因，并将上述实验资料整理归档。

55资料档案室应有专人负责，按标准操作规程的要求进行管理。实验方案、标本、原始资料、文字记录、总结报告以及其他资料的保存期，应在药物上市后至少5年。质量容易变化的标本，如组织器官、电镜标本、血液涂片等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。56GLP——第八章监督检查国务院药品监督管理部门负责组织实施对非临床研究机构的检查。凡在中华人民共和国申请药品注册而进行的非临床研究都应接受国务院药品监督管理部门的监督检查。

57三、我国GLP的认证管理（一）GLP认证概述1、GLP认证：是指SFDA对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。

SFDA负责GLP认证工作。582、2007年4月16日SFDA修订后发布了GLP认证办法；为促进GLP认证与新药注册的有机结合，2007.1.1起，新药临床前安全性评价必须在通过GLP认证的实验室进行。

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其中新药包括：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂；生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。603、SFDA负责GLP的认证工作，通过申报、材料审查、现场审查等程序进行认证，合格的发给批件并公告。61（二）GLP认证程序1、报送申请材料申请表、研究机构资料2、现场检查通知3、现场检查首次会议现场检查与取证综合评定末次会议4、认证批准62GLP认证流程图申请机构SFDA省级FDA认证检查组申报资料检查通知制定现场检查方案现场检查分派观察员核发GLP批件63（三）GLP实施的意义1、有利于解决我国药物非临床研究存在的问题，消除新药研究的某些隐患；2、有利于减少实验中的偶然误差，保障实验结果的准确性和可靠性；3、有利于我国的新药研究和与国际接轨。64第三节药物临床试验质量管理20世纪60、70年代，国际上发生了数起滥用受试者进行临床研究的事件，引起了人们对药物临床研究管理的重视。1964年《赫尔辛基宣言》对药物的临床研究提出了明确的伦理道德规范和人体医学研究的伦理准则，药物的临床研究管理也进入了新的阶段。65一、药物临床试验质量管理概述1、GCP的制定情况：

①1964年国际上采用了《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布《人体生物医学研究国际道德指南》道德原则，即公正、尊重人格、使受试者最大程度尽可能避免伤害。66

②药物临床试验管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

67③美国FDA首先实施了临床研究者指导原则，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCP。其他国家的药品监督管理部门也纷纷仿效美国，制定并颁布了GCP，1992年欧盟颁发了GCP指南，1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都能够遵守的共同标准。68

④迄今，在世界上的大多数国家，如美国、日本、澳大利亚、加拿大、英国、法国、德国、意大利、西班牙、比利时、奥地利、荷兰、瑞士、韩国等，都已制定并实施GCP。自1995年起所有欧盟的成员国均将GCP纳入本地的法律之中。在这些国家，如果不遵守GCP的条款，药品评审部门将拒绝接受制药公司为新药注册提交的临床数据，理由是这些数据的可靠性值得怀疑。69

⑤我国于1999年9月1日正式颁布并实施《药物临床试验质量管理规范》（goodclinicalpractice，GCP），2003年.9.1重新修订实施GCP。共13章70条。70二、相关概念1、药品临床试验：是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。2、试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。713、研究者手册：是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。4、知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。725、伦理委员会：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。736、稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。7、视察：药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。748、试验用药品：用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。9、不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。10、严重不良事件：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形的事件。7511、设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知情，双盲指受试者、研究者、监察员或数据分析者均不知治疗分配情况。76三、我国GCP的主要内容（一）我国GCP共13章70条第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障

第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责77

第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则78（二）临床试验前准备与必要条件：1、进行药物临床试验必须有充分的科学依据；2、临床试验用药品由申办者准备和提供；3、设施与条件应满足安全有效的进行临床试验的需要。79（三）受试者权益保障1、受试者的权益主要包括：参加临床试验时的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验用药物（包括对照药品）的免费使用权、发生不良事件时获得及时救治权、发生严重不良反应事件时的被赔偿权等。802、伦理委员会

①为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向SFDA备案。

②伦理委员会应包括从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少由5人组成，并有不同性别的委员。81③临床试验方案须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。④论理委员会的审议意见可以是：同意作必要的修正后同意不同意中止或暂停已批准的试验823、知情同意

①知情同意书：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。②研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法、受试者的权利义务等。834、GCP的其他内容①临床试验前应制定试验方案，试验方案应包括试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果等；②规定临床试验过程中研究者、申办者及监察员的职责；84③应完整保存临床试验的原始文件-病例。④临床试验用药品不得销售。试验用药品须有专人管理；85四、药物临床试验机构资格认定1、为加强药物临床试验的管理，SFDA和卫生部共同制定了《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》，于2004年3月1日施行。

自2005年3月1日起，未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地，将不再具有承担药物临床试验的资格。862、药物临床试验机构资格认定：是指资格认定管理部门依照法定要求对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，药物临床试验机构的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，做出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。873、药物临床试验机构资格认定的程序：①认定申请和初审申请机构向所在地省级卫生厅报送申报材料。②形式审查省级FDA对同级卫生厅移交的资格认定申报材料进行形式审查。88③受理审查SFDA对申报资料进行受理审查，做出是否受理的决定。④现场检查SFDA会同卫生部组成检查组实施现场检查。⑤认证批准SFDA会同卫生部对通过资格认定的医疗机构予以公告并颁发资格证书。89第四节药品知识产权知识产权制度是高度市场化和全球经济一体化的结果；它是对人们通过创造性智力活动所享有权利的一种保护。我国加入世贸组织（WTO）后，需遵守“与贸易有关的知识产权协议”（AgreementonTrade-RelatedAspectsofIntellectualPropertyRights,TRIPs协议）。90在新药研究过程中，为避免重复劳动，通过药品专利信息检索了解当前国际相关领域技术状况是新药研究的重要一环，同时获得方法学的支持。

91一、药品知识产权概述（一）相关概念1、知识产权（intellectualproperty）：是人们对自己的智力活动创造的成果和经营管理活动中的标记、信誉依法享有的权利。