革兰阳性细菌耐药

细菌耐药趋势与抗菌药物的合理应用过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势1940－1960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药70年代——头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代——万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加面临三大耐药问题革兰阴性杆菌中的β-内酰胺酶问题，特别是ESBLs、AmpC酶所致耐药问题MRSA的继续增加，并出现首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题其他细菌的耐药问题，尤其非发酵菌耐药抗生素耐药导致的临床问题细菌耐药机制耐药性G+球菌MRSA、MRSCoN耐

-内酰胺类等耐青霉素肺炎球菌(PRP)耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌(VRE)耐万古霉素VRSA/VISA耐万古霉素抗生素耐药导致的临床问题

革兰阴性杆菌细菌耐药机制耐药性肺炎克雷白菌大肠埃希菌产ESBLs质粒AmpC酶耐三、四代头孢，安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体AmpC酶耐三代头孢、安曲南、头霉素、酶抑制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属酶、ESBLs、AmpC酶、外排泵耐三、四代头孢，耐碳青霉烯革兰阳性细菌耐药及抗菌新药的研究进展

一、革兰阳性细菌概述1．革兰阳性细菌（1）革兰阳性球菌（2）革兰阳性无芽孢杆菌（3）革兰阳性需氧芽孢杆菌

（1）革兰阳性球菌：①葡萄球菌属：是触酶试验阳性的革兰阳性球菌,包括——金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌腐生葡萄球菌中间型葡萄球菌等32种

大多数葡萄球菌无致病性。其中金葡菌等是最重要的致病菌，可引起（1）局部组织化脓性感染；（2）深部组织化脓性感染：骨髓炎、化脓性关节炎、肺炎和深部脓肿等；（3）全身性感染：败血症、心内膜炎等。

表葡菌等引起的临床感染呈增多趋势。

②链球菌属：是一群触酶试验阴性、呈链状排列的革兰阳性球菌。该菌属种类繁多。根据血清学方法分为A、B、C、D、F、G群等；也可根据溶血现象分类为β溶血、α溶血或草绿色溶血、γ溶血或不溶血。化脓性链球菌（S.pyogenes）是临床上最重要的链球菌，属A群β溶血的链球菌。临床上可引起痈、蜂窝织炎、急性咽炎、丹毒、脓疱疮、猩红热、医源性伤口感染和产后感染等，也可引起急、慢性风湿热和急性肾小球肾炎等严重变态反应性并发症。

肺炎链球菌（S.pneumoniae）

俗称肺炎球菌，属于链球菌科的链球菌属。一般不致病。当机体抵抗力下降时，可引起肺炎或支气管肺炎，还可能引起化脓性脑膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、脑脓肿或心内膜炎等。

近年来耐青霉素的肺炎链球菌（PRP）及多重耐药菌株的不断增多，给临床治疗带来了困难。星座链球菌（S.constellatus）属米勒链球菌群，包括咽峡炎链球菌（S.anginosus）和中间链球菌（S.intermedius）。该菌广泛分布于周围环境和人与动物的体表，属于化脓性链球菌，可引起心内膜炎、肺炎、菌血症、腹腔或皮肤感染等。

营养变异链球菌（nutritionallyvariantstreptococci，NVS）也称营养缺陷链球菌或卫星状链球菌，是一种新的独立的链球菌种。该菌存在于人呼吸道、阴道和皮肤等处，当机体抵抗力下降时可致中耳炎、心内膜炎等。

③肠球菌属（Enterococcus）包括粪肠球菌、鸟肠球菌、坚韧肠球菌、屎肠球菌ium）等18个种和1个变异株。粪肠球菌主要引起医院内感染，如尿道感染或腹部、盆腔等部位的创伤和外科术后感染等。近年来耐氨苄青霉素和庆大霉素的菌株逐渐增多。国外耐万古霉素的肠球菌也不断增加。因此，肠球菌引起的重症感染已经成为临床难题之一。

（2）革兰阳性无芽孢杆菌①棒状杆菌属：为一群菌体一端或两端呈棒状的革兰阳性杆菌，包括16个菌种白喉棒状杆菌最为重要。是白喉的病原菌。该菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜，一般不进入血液。其产生的外毒素可损害心肌和神经系统。假白喉棒状杆菌是寄居于人体鼻腔和咽喉部的正常细菌，不产生毒素，偶可引起心内膜炎、尿路感染等。

②李斯特菌属（Listeria）只有产单核细胞李斯特菌（L.moncytogenes）才对人具有致病性。常伴随EB病毒引起传染性单核细胞增多症，也可引起脑膜炎、败血症和食物中毒等。

③丹毒丝菌属（Erysipelothrix）包括红斑丹毒丝菌（E.rhusiopathiae）、产单核细胞丹毒丝菌和扁桃体丹毒丝菌等。该菌可因皮肤檫伤形成类丹毒，偶可引起菌血症甚至致死者。④红球菌属（Rhodococcus）包括马红球菌（R.equi）、聚集红球菌和紫红红球菌等。马红球菌存在于土壤，可引起人的呼吸道感染、胸膜炎或败血症等。

（3）革兰阳性需氧芽孢杆菌

芽孢杆菌属（Bacillus）：是一群需氧或兼性厌氧、有芽孢的革兰阳性大杆菌，包括48个种。①炭疽芽孢杆菌：可引起人类的皮肤炭疽②蜡样芽孢杆菌：可引起食物中毒③枯草芽孢杆菌：为条件致病菌，可引起呼吸道感染、心内膜炎、菌血症和败血症等。二、革兰阳性细菌引起的感染及其耐药性

肺炎链球菌，是社区获得性肺炎中最主要的致病菌；

军团菌其次；

金葡菌第三，其中21%的金葡菌对甲氧西林耐药。

2、革兰阳性细菌感染呈现增多的趋势

八十年代以来，革兰阳性细菌感染日益增加，其中主要是凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)和肠球菌属感染的明显增加。

3、耐药革兰阳性细菌感染是一个临床难题

（1）MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantS.aureus)已经成为医院感染的重要病原菌。1998年Jan报告MRSA的发生率：法国（50%）、西班牙（60%）、葡萄牙（70%）。其对临床常用的头孢菌素、喹诺酮类等均不敏感，可供选择的治疗药物甚少。最近廖昉等发现，MRSA的4种基因型中，以A型（52.3%）、D型（39.5%）多见，B型和C型少见，但B型和C型的耐药性更高，耐药顺序依次为B＞C＞A＞D。表15种抗菌药物对86株MRSA的MIC值--------------------------------------------------------------------------------------抗菌药物MIC范围MIC50MIC90耐药菌株(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)---------------------------------------------------------------------------------------万古霉素0.5～40.510阿米卡星0.125～25616328.1利福平≤0.06～256163227.9氧氟沙星0.5～6486450.5亚胺培南0.25～3221617.5----------------------------------------------------------------------------------------（2）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）：在迅速的增加。（3）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）：1967年首先从一名伴有低γ-球蛋白血症的支气管扩张患者的痰液中分离出.90年代后期PRSP的发生率在世界上许多国家和地区迅速增高：目前美国PRSP达40%。1998年的调查发现，高耐药（MIC≥2.0mg/L）肺炎链球菌对头孢菌素的耐药率是42%，对美洛培南的耐药率是52%，对红霉素的耐药率是61%。

（4）耐万古霉素肠球菌（VRE）：1990年发现第一株VRE，在1994～1997年间在美国的许多地区VRE的发生率从28%迅速增加至50%。

（5）其他：近年来报道了耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VISA或GISA）及异质性耐万古霉素葡萄球菌等。三、抗革兰阳性细菌抗生素的进展近年来抗感染新药的研究重点集中于抗耐药革兰阳性细菌药物及目前有效治疗药物较少的感染（如真菌和病毒感染）药物的研制与开发。在抗耐药革兰阳性细菌药物的研制方面已经取得了不少的进展。（一）糖肽类抗生素1．万古霉素（Vancomycin）：国内最近一项体外研究结果显示，成都地区86株MRSA的4种基因型均对万古霉素敏感。椐此作者提出推荐使用万古霉素，或联合阿米卡星、利福平。

作用机制：

①与细菌细胞壁粘肽的侧链形成复合物，

抑制细菌细胞壁蛋白的合成；

②抑制细菌胞浆中RNA的合成。

用法：万古霉素0.5g，q8h，静脉滴注。

注意事项：①注意浓度（0.5g/100ml）与滴速（不少于60min）；②血药浓度监测，以5～30mg/L为宜；③新生儿、老年人、耳、肾疾病患者慎用。国外VRE在增多。

2．替考拉宁（Teicoplanin）壁霉素。通过与细菌细胞壁的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制肽聚糖的合成从而抑制革兰阳性细菌细胞壁的合成。对多数金葡菌（包括MSSA,MRSA）、链球菌属、肺炎链球菌的作用优于万古霉素，对CNS的作用与万古霉素相似，但约1/3的溶血葡萄球菌对其耐药；对肠球菌属的作用强，耐万古霉素的VanB、VanC和VanE肠球菌对替考拉宁仍然敏感；对棒状杆菌属、李斯特菌、芽孢杆菌属、痤疮丙酸杆菌也有一定的作用。本品可供肌注或静脉滴注，每12h1次×3次，以后6mg/kg,每日1次。本品的耳、肾毒性比万古霉素低，不需要常规做血药浓度监测；红人综合征少见。可能出现的不良反应包括皮疹、发热、静脉炎等。

对于严重感染，如骨关节感染和心内膜炎患者，需要加大给药剂量。

3．Oritavancin(LY333328)：（1）作用机制：本品属于浓度依赖性杀菌剂。其作用机制尚未明了。可能与万古霉素相似，抑制细菌细胞壁的合成与装配。本品易形成二聚体，易于与细菌细胞膜结合而增强其对VRE的作用。（2）抗菌谱：本品对包括耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）、PRSP、VRE中的VanA、VanB和VanC在内的各种革兰阳性球菌均有良好的抗菌作用；对革兰阳性厌氧菌也有较好的作用；对粪肠球菌的作用比奎奴普丁-达福普汀强。本品对革兰阴性需氧及厌氧菌无效。（3）临床应用：本品适用于严重的革兰阳性球菌感染，尤其是MRSA和VRE等耐药菌株引起的感染。目前正在进行III期临床试验。（二）链阳霉素类（Streptogramins）奎奴普丁-达福普汀（Quinupristin-Dalfopristin）是由原始霉素IA的衍生物奎奴普丁和原始霉素IIB的衍生物达福普汀组成的复方制剂(3:7)。这两个组分对革兰阳性菌有明显的协同抗菌作用。该药由罗纳普朗克。乐安制药公司于1995年研制开发，其静脉注射剂已经上市，商品名为Synercid。

1、作用机制

达福普汀与细菌核糖体50S亚单位结合，阻断蛋白质合成的早期阶段；奎奴普丁则抑制肽链延长，阻断蛋白质合成的后一阶段。上述两个成分单独应用时均为抑菌作用，联合应用后则有协同杀菌作用。

2、抗菌谱本品对葡萄球菌属（MSSA、MRSA、MSCNS和MRCNS）、链球菌属、屎肠球菌、卡他莫拉菌、军团菌属、厌氧菌及支原体属等均有抑制作用，对流感嗜血杆菌有中度抑制作用，但对粪肠球菌的作用差，对多数革兰阴性杆菌无作用。

3、药动学特点本品的半衰期约为1.5h。75%经胆汁从肠道排出，少量经尿排出。在体内各组织和胆汁中药物浓度高，但难以透过血脑屏障和胎盘。

4、临床应用

适用于耐药革兰阳性球菌（如MRSA、VRE等）引起的菌血症、肺炎和皮肤软组织感染等。成人剂量每次7.5mg/kg，每8～12h由中心静脉滴注1次。值得注意的是本品在治疗VRE的过程中，有1.8%细菌对产生耐药，有6.8%的病人出现二重感染。

5、不良反应迄今已经在3648名志愿者和病人中评价了该药的安全性。不良反应：恶心（4.6%）、皮肤发红（2.5%）、腹泻（2.7%）、呕吐（2.7%），也可出现关节痛、肌痛、肝功异常和静脉炎等。

表210种抗生素对革兰阳性菌的敏感率和MIC90------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

MRSA

MSSA

粪肠球菌

β溶血性链球菌

肺炎链球菌抗生素敏感MIC敏感MIC敏感MIC敏感MIC敏感MIC率率率率率------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------链阳霉素*111642万古霉素10021002100410011000.5去甲万古100210019921000.51000.5替考拉宁9489821000.51000.251000.25氨苄青霉素0494952930.251000.125头孢呋肟2025686256825621000.5红霉素564346496423645064克拉霉素3643964256443645032环丙沙星113270327132752504四环素2012843128201288641764------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------是指奎奴普丁-达福普汀，由于NCCLS尚未规定其耐药与敏感判定标准，故未统计其敏感率

(三)恶唑烷酮类（Oxazolidinone）利奈唑胺（Linezolid）是一恶唑酮类新药，由法玛西亚。普强制药公司研制开发。

1、作用机制本品作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，通过结合在50S的核糖体亚单位上的某一点而阻断70S起始复合物的形成。这是与其他抗菌药物不同的独特机制，本品属于抑菌剂，但对链球菌和厌氧菌具有杀菌作用。

2、抗菌谱对金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）、表皮葡萄球菌（MSSE和MRSE）、粪肠球菌、屎肠球菌、链球菌属、肺炎链球菌（PSSP和PRSP）等革兰阳性菌具有强大的抗菌作用；对厌氧菌（包括部分脆弱拟杆菌）、结核分支杆菌及其他分支杆菌也有良好作用。

3、药动学特点口服生物利用度为100%，蛋白结合率31%，半衰期5～7h。主要在肝脏内代谢，尿中排出原形药35%，无活性代谢物50%。肝病患者服用本品的药代动力学研究结果显示，肝病患者的药代动力学参数与健康人相似。

4、临床应用本品适用于耐药革兰阳性球菌引起的肺部感染和皮肤软组织感染等。成人剂量600mg，1日2次，口服或静脉滴注。

5、不良反应可能出现头痛、腹泻、恶心、舌变色和肝脏损害等。（四）新的氟喹诺酮类

新开发的氟喹诺酮类药物如加替沙星（Gatifloxacin）、莫西沙星（Moxifloxacin）、吉米沙星（Gemifloxacin）和西他沙星（Sitafloxacin）等，与目前临床已经广泛使用的氟喹诺酮类药物相比，对革兰阳性球菌的抗菌活性明显增强。

表3几种新氟喹诺酮类药物的药代动力学参数------------------------------------------------------------------------------------------药物名称给药途径剂量生物利半衰期蛋白结合率经尿排出（mg/d）用度(%)（h）（%）量(%)------------------------------------------------------------------------------------------加替沙星口、静脉400988.420＞80莫西沙星口、静脉400899.630～45＜20吉米沙星经口3207.46025～40西他沙星经口10055069～74------------------------------------------------------------------------------------------

上述新开发的氟喹诺酮类药物适用于由革兰阳性细菌引起的肺部感染等。

1．吉米沙星其甲磺酸盐由英国史克必成制药公司研制开发。化学结构特点：7位上的取代基为3-氨甲基-4-烷基肟的吡咯烷基。本品对PRSP的活性比司帕沙星、环丙沙星和氧氟沙星强8～128倍；对葡萄球菌属（包括MRSA）的抗菌活性是上述喹诺酮类的2～64倍；肠道菌属对本品更敏感.。本品对肺炎链球菌的疗效优于环丙沙星、头孢克肟、阿奇霉素和左氟沙星等。

2．加替沙星

由日本杏林制药公司开发。化学结构特点：7位上3-甲基哌唑嗪基的引入，增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，对厌氧菌和支原体也有一定的活性。本品对金葡菌(包括MRSA）、表葡菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等革兰阳性菌的抗菌活性是诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、环丙沙星的2～8倍，MIC90为0.2～1.56mg/L。3、莫西沙星

由德国拜耳（Bayer）公司研制、开发。对革兰阳性菌，特别是对葡萄球菌和肺炎链球菌具有很强的抗菌活性。对肺炎链球菌的作用是目前已经上市的氟喹诺酮类的4～8倍。本品对于耐青霉素、四环素和大环内酯类的肺炎链球菌仍然有效。可望用来治疗耐药菌引起的肺炎和其他感染。

（五）晚霉素类（Evernimicins）

寡糖类抗生素，代号SCH27899（Ziracin）。1、作用机制与细菌核糖体50S亚单位结合，抑制蛋白质的合成。

2、抗菌谱与万古霉素相似，对于多数革兰阳性菌（包括MRSA、MRCNA、VRE）、某些革兰阴性菌、革兰阳性厌氧球菌和艰难梭菌等厌氧菌具有抗菌作用，但对葡萄球菌的杀菌作用较弱。本品对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素和链阳霉素。3、药动学特点经静脉给药，半衰期8.3h，尿中排出原形药的5%，血液透析不能清除本品。4、适应证本品正在进行III期临床试验。可能适用于MRS、PRSP、VRE等耐药革兰阳性球菌所致感染的治疗。（六）酮内酯类（ketolides）

属于大环内酯类亚组，增加了其在弱酸环境中的稳定性。新药Telithromycin（HMR3647）为14元环化合物。1、作用机制与大环内酯类抗生素相同，但与细菌23SrRNA的结合远较红霉素强，因此对耐大环内酯类抗生素的菌株仍有抑菌作用。

2、抗菌谱对MSSA属、链球菌属、肺炎链球菌及粪肠球菌均有良好的抗菌作用，对李斯特菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体和革兰阳性厌氧菌也有较强的作用。但对脆弱拟杆菌、MRS、VRE及耐红霉素葡萄球菌的作用差，对革兰阴性杆菌无作用。3、药动学特点本品半衰期为11～14h，生物利用度为57%，进食不影响其吸收，蛋白结合率70%，在细胞内及呼吸道组织内药物浓度高。本品70%在肝脏代谢，尿中排出量为13%。

4、临床应用

本品适用于由敏感菌引起的社区呼吸道感染（如咽炎、中耳炎、扁桃体炎、鼻窦炎和肺炎等）。成人剂量每日800mg口服。已经完成III期临床试验3800例。

5、不良反应较常见者为恶心、呕吐等胃肠道症状。

（七）甘氨酰环素类（Glycylcyclines）

属于米诺环素的衍生物，正在进行II期临床试验。

1、作用机制

与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制蛋白质的合成。对四环素耐药的菌株仍可对本品敏感。

2、抗菌谱对需氧和厌氧革兰阳性及革兰阴性菌均有抗菌作用。耐药革兰阳性球菌、肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、非发酵菌（如不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等）及厌氧菌等均对本品敏感。

3、临床应用可望用于治疗多重耐药革兰阳性球菌感染。（八）阿贝卡星（Arbekacin）由氨基糖苷类抗生素地贝卡（Dibekacin）合成而成。1、作用机制与其他氨基糖苷类抗生素相同。2、抗菌谱

与其他氨基糖苷类抗生素相似。抗菌作用略优于阿米卡星。对卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等耐药的金葡菌及MRSA对本品敏感；对庆大霉素、妥布霉素耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌多数对本品敏感。日本报告832株MRSA中仅55株（6.6%）对本品耐药，未发现对本品和万古霉素同时耐药的MRSA菌株。

3、临床应用本品可应用于MRS及对头孢烯类耐药的金葡菌败血症和肺炎，尤其适用于MRSA与革兰阴性杆菌的混合感染。本品可单独应用或与其他抗生素联合应用。成人一般剂量为每日200mg静脉滴注。

（九）达托霉素（Daptomycin）

本品为酸性脂肽类合成抗生素。

1、作用机制通过改变胞浆膜的电位，阻断细胞膜输送氨基酸的途径杀灭细菌。本品系浓度依赖性杀菌剂。

2、抗菌谱对各种革兰阳性球菌，包括MRSA、VISA和VRE等均有强大的杀菌作用.表4几种抗革兰阳性菌抗生素的体外抗菌活性（MIC90）----------------------------------------------------------------------------------------细菌株数达托霉素

万古霉素

利奈唑胺

链阳霉素

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