第九章+二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析 - 副本

第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析学习要求一、掌握二氢吡啶类药物的基本结构及主要的理化性质；结构、性质与分析方法间的关系；以及铈量法测定该类药物含量的原理、方法以及注意事项。二、熟悉二氢吡啶类药物的化学鉴别反应及有关物质检查的方法。三、了解二氢吡啶类药物其他的鉴别试验及含量测定的方法。又称钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等。二氢吡啶类钙通道阻滞药物心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播心肌细胞的电生理过程：带电离子的流动，细胞膜上离子通道的开放与关闭离子通道离子通道作用类似于活化酶–具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能离子通道的分类钠通道钾通道钙通道氯通道……最成熟钙通道阻滞剂选择性地阻滞Ca+经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca+浓度–曾被称为钙离子拮抗剂–（CalciumAntagonists）作用于T、N、P、R、Q亚型的阻滞药仍在研发中

钙通道阻滞剂：亚型多种亚型–在组织器官的分布以及生理特性L-亚型钙通道—最重要–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中–是细胞兴奋时钙内流的主要途径二氢吡啶敏感钙通道钙通道阻滞剂的分类（一）选择性钙通道阻滞剂–1类苯烷胺类维拉帕米–2类二氢吡啶类硝苯地平–3类苯并硫氮卓类地尔硫卓（二）非选择性钙通道阻滞剂–4类氟桂利嗪类氟桂利嗪–5类普尼拉明类等普尼拉明其中二氢吡啶类钙拮抗剂是上世纪60年代后期研究开发的一类新型药物。硝苯地平吡啶的结构：二氢吡啶类药物的母核结构：本类药物均含有苯基-1,4二氢吡啶的母核.第一节二氢吡啶类药物的结构与性质一、结构二氢吡啶类药物的基本骨架：为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基团活性较佳，对位取代活性下降取代基与活性关系次序：H＜甲基＜环烷基＜苯基或取代苯基影响作用部位，5,6位取代酯基不同，为手性中心。这种构像能增强与受体结合能力X射线衍射表明，1,4二氢吡啶环为船式结构，苯环上的邻位或间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，硝苯地平（nifedipine)尼群地平（nitrendipine)尼莫地平（nimodipine)尼索地平（nisoldipine)非洛地平（Felodipine)拉西地平（Lacidipine)拉西地平（Lacidipine)伊拉地平（Isradipine)二、主要理化性质1.二氢吡啶环的还原性二氢吡啶环，具有还原性，可用氧化还原反应鉴别和氧化还原滴定法进行含量测定。2.硝基的氧化性苯环上大多有硝基，具有氧化性，可被还原剂还原为芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。3.二氢吡啶环氨基质子解离性二氢吡啶类药物与碱作用后，二氢吡啶环1,4-位氢可以发生解离，形成p-π共轭环发生颜色变化，可以进行鉴别。4.稳定性二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学反应，因此要避光保存此类药物。5.旋光性本类药物的C4位多为手性碳原子，具有旋光性。6.吸收光谱特性本类药物具有芳环，有明显的紫外吸收特征和红外特征。药物溶剂浓度（μg/ml）λmax/λmin(nm)吸光度比值硝苯地平无水乙醇15237,320-335宽吸收尼群地平无水乙醇20236,353/303A353/A302=2.1-2.3尼莫地平乙醇10237尼索地平无水乙醇10237非洛地平乙醇20238,361第二节鉴别试验一、化学鉴别法（一）与亚铁盐的反应如尼莫地平（ChP2010）的鉴别：取本品20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml，1.5mol/L硫酸1滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。苯环硝基的氧化性，可将Fe(OH)2氧化成Fe(OH)3(红色沉淀）（二）与NaOH试液反应丙酮溶液+NaOH如：硝苯地平，尼群地平，尼索地平（ChP2010）橙红色溶液药物被碱水解后，水解后的苯基-1,4二氢吡啶基团溶于丙酮呈现橙红色。（三）沉淀反应本类药物含有1,4-二氢吡啶结构，可与重金属盐类形成沉淀。

尼莫地平+HgCl2白色沉淀尼群地平+KBiI4橙红色沉淀（四）重氮化-偶合反应如硝苯地平（BP2010）的鉴别：取本品25mg,加10ml-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：5），温热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠试液（10g/L）5ml,放置2分钟，再加入氨基磺酸胺溶液（5g/L）2ml,摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L）2ml,即显红色。苯环硝基具有氧化性，在酸性条件下可被锌粉还原成芳伯胺基，可用重氮化-偶合反应进行鉴别。二、分光光度法（一）紫外分光光度法：本类药物具有芳香环，有强烈的紫外吸收。因此可用UV进行鉴别。如尼群地平软胶囊的鉴别：取本品的内容物约1g，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释置刻度，摇匀，取10ml,置100量瓶中，用无水乙醇稀释置刻度，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在353nm与303nm的吸光度比值应为2.1-2.3。（二）红外分光光度法如尼群地平片的红外鉴别试验三、色谱法基于二氢吡啶类药物具有不同的分子结构，其色谱行为有所差别，可用于分离鉴别。（一）、HPLC尼群地平片的鉴别：供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。（二）、TLC如硝苯地平的鉴别：对对照品和供试品固定相：硅胶F254薄层板上流动相：乙酸乙酯-环己烷（40：60）

检查：紫外光灯（254nm）下检查。第三节有关物质的检查

二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，引入杂质，因此各国药典