新药研发中药理毒理研究的技术要求

新药研发中药理

毒理研究的技术要求概述申报资料的基本要求（化药）一、概述

〖新药评价的核心〗

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毒理学药理学药学

（临床安全性）（临床药理学）

安全有效质量可控

有效或高于有效是否有效吸收

剂量对主要生理为何有效分布

系统的影响（协同、相加）转化、排泄

其它药理作用量效关系体内变化规律

发现新用途时效关系优选给药方案

毒理研究参考作用机理临床合理用药

毒理研究参考药理毒理研究

（组方的必要性）（指导与参考）

药理学一般/安全药理学

主要药效学

药代动力学

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致癌性遗传毒性

生殖毒性

局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等

了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全

毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的药理毒理在新药研究中的地位为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一药理毒理与其它研究的关系药理毒理与药学建立在药学研究的基础上药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等药理毒理与其它研究的关系

药理毒理与临床

药理毒理研究必须了解拟临床用药情况为临床研究提供必不可少的依据可依临床需要，随时配合进行研究

评价新药的安全、有效最终在临床药理与毒理

药理通常先于毒理研究毒理试验设计必须依据药效剂量二、技术要求药理试验设计要点毒理试验设计要点

药理试验设计要点非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）一般（安全）药理学药代动力学

来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号药理-主要药效

受试药物试验动物试验仪器

动物模型：选择依据给药途径：拟临床途径给药时间：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：体内：3个剂量-量效关系（最小有效剂量或者ED50倍数递增）体外：>5个剂量-量效曲线药理-主要药效

试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文药理-主要药效

试验方案目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察技术要求：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量，一般2-3个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物药理-一般药理一般药理基本要求可考虑免做安全性药理研究的药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。药理-一般药理ICH指南

了解药物在体内的代谢和转运过程了解不同种属动物之间的差异解释药效和毒性作用为毒性试验的设计与结果分析提供依据为临床研究设计提供参数

评价有效、安全的重要组成部分之一

药理-药代动力学

动物药代动力学研究的目的

创新药新制剂（速、缓、控释制剂）改变途径的制剂（可能明显影响安全性和有效性）改酸根或碱基药理-药代动力学

药代动力学涉及的新药范围药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口服制剂-生物利用度研究

药理-药代动力学

药代动力学研究内容

动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下试验口服给药不宜用兔等食草动物有些情况可考虑使用一种动物药理-药代动力学

考虑要点结果与分析：详述方法学提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的研究结果对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUC重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分析。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。药理-药代动力学

毒理试验

毒理试验设计要点

急性（单次给药）毒性长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）毒理研究

毒理研究范围

化学药品：原料、制剂生物制品：制剂中药：原料、制剂、浸膏动物同药效试验啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一种相关动物毒理研究-共性问题

受试药物试验动物

急性（单次给药）毒性

毒理研究-急毒

目的意义

了解新药急性毒性强度

计算新药相对毒性参数

为临床毒副反应监护提供参考依据

为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据

其它方面

毒理研究-急毒

动物啮齿类----小鼠或大鼠非啮齿类----犬或其它一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类各一种,其中非啮齿类宜用Beagle犬);其它类酌情用二种动物小鼠18-22g,同次体重相差不超过4g;大鼠120-150g,同次体重不超过20g;犬用成年犬♀♂各半

毒理研究-急毒

指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。动物：小鼠、大鼠等动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查毒理研究-急毒

LD50试验

指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物20只；大动物4只雌、雄各半。试验前动物应注意禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查毒理研究-急毒

最大耐受量试验（MTD）

该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。具体要求可参照最大耐受量试验。

低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg动物数一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量毒理研究-急毒

最大给药量试验限量试验长期（重复给药）毒性

毒理研究-长毒

观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数

毒理研究-长毒

长期毒性研究目的通常长毒始于主要药效、安全药理、单次给药毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等试验之后有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变酸根或碱基、改变给药途径等。毒理研究-长毒

试验方案设计-基本原则l

动物的种类

常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）l

动物的年龄与数量

大鼠试验3月内：6-8周龄；>3月：5-6周龄犬：一般选用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年根据试验周期长短确定每组动物数。原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；大动物的数应满足毒理学评价要求；一般大鼠为10-30只，雌雄各半