药品生产质量管理工程华海事件案例分析

药物生产质量管理工程——华海事件报告人：xx20xx.x.x目录事件经过01事件影响02相关思考03

药物杂质研究042023

华海药业公布公告称，企业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发觉并检定其中一未知杂质为N-亚硝基二甲胺(NDMA)。企业收到欧盟药物局(EMA)所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表达会对NDMA杂质的毒性进行进一步的评估。7月11日6月15日7月8日缬沙坦原料药被检测出具有一种N-亚硝基二甲胺(NDMA)的致癌物杂质事件经过012023

华海药业主动公布有关召回在国内外上市的缬沙坦原料药和使用企业缬沙坦原料药生产的在国内上市的制剂产品公告美国FDA对华海药业南生产基地进行了GMP现场检验，并现场出具了缺陷项（483页）报告7月23日-8月3日7月13日事件经过01国家药监局公布有关告知7月29日2023

美国FAD网站公布了对华海药业的进口禁令警报，EMA公布公告称，华海药业缬沙坦原料药被禁止进入欧盟华海药业公布公告，美国市场消费者向美国纽约南区联邦地域法院、美国伊利诺依北区联邦地域法院等法院提起诉讼10月7日8月20日9月28日国家药典委员会在官网公布《有关缬沙坦国标修订稿的公告》事件经过01华海药业表达：“企业现行注册工艺已在美国、欧盟等国家取得同意。此次缬沙坦杂质事件是一种独立的、偶尔的、技术性事件，是分析技术提升后发觉的新问题，企业将采用主动有效措施，努力将该事件影响降到最低。”缬沙坦缬沙坦是血管紧张素受体拮抗剂，属于原发性高血压的常用药，可经过克制血管收缩和醛固酮的释放达成扩张血管、降低血压的效果，可用于治疗高血压症、充血性心力衰竭、后心肌梗塞等病症，是目前国际市场上主流的降高压药物，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。华海药业总市值缩水超出50亿华海药业暂停缬沙坦生产事件影响02我国绝大部分患者使用的是诺华制药原研的缬沙坦（代文®），所以这部分患者并不会受到“华海事件”的影响对临床医生及患者用药信心产生重大影响对于制药企业，应时刻将患者用药安全放在首位，这是一条不可逾越的红线，药品质量永远是最为核心的。A相关思考03在“华海事件”发生后，做为缬沙坦的原研企业，诺华制药第一时间向公众刊登申明，明确表达诺华中国境内销售的缬沙坦系列产品都不在此次欧盟召回名单中，而且向国家药物评审中心递交了有关资料明确申明其原料中不具有NDMA。诺华制药的缬沙坦原料药采用的合成工艺与此次被召回的华海制药缬沙坦原料药合成工艺完全不同，华海药业缬沙坦原料药产生NDMA的主要原因是工艺中应用了二甲基甲酰胺（DMF）作为反应溶剂，而诺华制药生产的原研缬沙坦不使用该溶剂，故不会引入NDMA杂质。对于药监部门，应加强对药物质量与安全的监管，为临床安全用药把好关键的第一关。B相关思考03对于各国的药监部门，应严格把好药物质量关，让临床用药的品质有保障。尤其是在开展国内仿制药一致性评价的过程中，需关注的不但仅是药物的活性成份本身是否与原研药物疗效和安全性的一致，采用的辅料和生产工艺能否确保仿制药的安全性也应是衡量的主要指标。对于临床及患者用药，应理性看待这一事件。C相关思考03原研药和仿制药不能简朴看成份，且生物学等效不等于临床等效，药物在体内的生物利用度及疗效是非常复杂的过程，所以最关键的数据还是临床研究的疗效和安全性。诺华制药原研缬沙坦做过多项长久、大规模高血压、冠心病和肾脏病方面的临床试验，证明其疗效和安全性。诺华制药原研的缬沙坦自从1996年上市以来，除RCT所呈现的安全性数据外，缬沙坦上市后不良反应的长久监测数据为其安全性提供了愈加具有说服力的证据，在中国上市23年来，没有致癌的有关不良反应报道，这也强有力地阐明了缬沙坦与肿瘤没有有关性，证明了其在我国患者中的应用具有安全性。N-亚硝基二甲胺(NDMA)NDMA目前已拟定为动物致癌物，靶器官主要为肝和肾，属于高毒。据悉，美国政府工业卫生学家协会也已将NDMA列为人类可疑化学致癌物。

药物杂质研究04原料药生产中常见杂质分类：0103按其理化性质可分三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照起源，杂质能够分为工艺杂质（涉及合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质。02按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和一般杂质等。根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》药物中的杂质计算机软件基因毒性杂质的分析：MC4PCMDL-QSARDerkforWindow计算机软件1.杂质检测措施的选择和验证。2.对研究过程中多种生产