目前对脂肪性肝病的认识(成都)

目前对脂肪性肝病的认识上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所范竹萍内容提要NAFLD的流行现状NAFLD的危害NAFLD患者更易患进展性肝病NAFLD患者更易患CVDNAFLD患者是一群异质性人群NAFLD治疗策略Farrel,Fattyliverdisease2005

选取2007年10月在仁济医院体检中心进行常规体检的年龄≥18岁的普通人群共2374人。所有患者均经签署知情同意书后入选08研究生论文NAFLD患者不同年龄段的性别分布

年龄组男性女性男:女(岁)例数(%)例数(%)<201(0.25)01:020～68(17.5)4(3.5)17.0:130～97(25.0)13(11.4)7.46:140～88(22.7)29(25.4)3.03:150～81(20.9)30(26.3)2.70:160～53(13.7)38(33.3)1.39:1合计388(100)114(100)1.34:108研究生论文各代谢相关因素所占比例

08研究生论文内容提要NAFLD的流行现状NAFLD的危害NAFLD患者更易患进展性肝病NAFLD患者更易患CVDNAFLD患者是一群异质性人群NAFLD治疗策略Visceralfat:Akeymediatorofsteatohepatitisinmetabolicliverdisease

across-sectional,proofofconceptstudyin38consecutiveadultswithNAFLDatatertiaryliverclinicAllsubjectshadacompletephysicalexamination,anthropometricassessment,andfastingbloodtestsonthedayofliverbiopsyAbdominalfatvolumeswereassessedbymagneticresonanceimagingwithin2weeksofliverbiopsyVanderPoortenDetal.Hepatology.2008Apr11ResultTheextentofhepaticinflammationandfibrosisaugmentedincrementallywithincreasesinvisceralfat(P<0.01)each1%increaseinvisceralfat,theoddsratioforincreasingliverinflammationandfibrosiswas2.4(confidenceinterval[CI]:1.3-4.2)and3.5(CI:1.7-7.1),respectively.

Visceralfatremainedanindependentpredictorofadvancedsteatohepatitis(oddsratio[OR]2.1,CI:1.1-4.2,P=0.05)andfibrosis(OR2.9,CI:1.4-6.3,P=0.006)VanderPoortenDetal.Hepatology.2008Apr11Conclusion

Visceralfatshouldthereforebeacentraltargetforfutureinterventionsinnonalcoholicsteatohepatitisandindeedallmetabolicdisease内容提要NAFLD的流行现状NAFLD的危害NAFLD患者更易患进展性肝病NAFLD患者更易患CVDNAFLD患者是一群异质性人群NAFLD治疗策略NAFLD患者比非NAFLD人群更易患CVD·颈动脉内中膜厚度(IMT)在NAFLD患者中明显增高·AMI患者有更高的NAFLD发病率（女性66%，男性50%）·许多流行病学研究前瞻性的将ALT作为一个预测指标与CVD联系起来·轻至中度升高的ALT可作为CHD事件发生的预测标志

NAFLD不仅仅是预计CVD发生的一个标志，甚至可能是促进其发生的重要环节Atherosclerosis2007;191:235-240

WorldJGastroenterol2007;13(10):1579-1584NAFLD患者比非NAFLD人群更易患CVD(1)NAFLD患者比非NAFLD人群

更易患CVD(2)在NASH患者中颈动脉IMT（intima-mediathickness）增高的幅度比肝脏单纯脂肪变的患者更大NAFLD组织学严重程度是预测颈动脉IMT的因素之一NAFLD可能是MetS进展到CVD的一个中间状态GiovanniTargher,Atherosclerosis191(2007)235–240NAFLD患者比非NAFLD人群

更易患CVD(3)研究对象:年轻男性,无糖尿病者,分两组:有或无脂肪肝研究方法:心脏核磁共振

31P磁共振波谱学

1H磁共振波谱学检测:心内膜和心外膜脂肪心脏能量代谢结果左心室形态特征和心脏收缩、舒张功能正常心外膜脂肪增多心脏能量代谢异常

BElisabetta,Hepatologyvol47(1)2008Liver,Muscle,andAdiposeTissueInsulinActionIsDirectlyRelatedtoIntrahepaticTriglycerideContentinObeseSubjects

todeterminetherelationshipbetweenintrahepatictriglyceride(IHTG)contentandinsulinactioninliver,skeletalmuscleandadiposetissueMETHODS:A

euglycemic-hyperinsulinemicclampprocedure

andstable

isotopicallylabeledtracerinfusions

wereusedtoassessinsulinaction,and

magneticresonancespectroscopy

wasusedtodetermineIHTGcontent

42nondiabeticobesesubjects(bodymassindex,36+/-4kg/m(2))CONCLUSIONSprogressiveincreasesinIHTGcontentareassociatedwithprogressiveimpairmentofinsulinactioninliver,skeletalmuscle,andadiposetissueinnondiabeticobesesubjectsnonalcoholicfattyliverdiseaseshouldbeconsideredpartofamultiorgansystemderangementininsulinsensitivity.KorenblatKM,Gastroenterology.2008Jan30

肝细胞脂肪变性模型的建立正常成人肝细胞株HL-7702，简称L02油酸软脂酸混合液作为研究MS/NAFLD肝脏代谢改变及干预药物筛选的细胞模型

田艳,范竹萍等,华人消化杂志200824小时田艳,范竹萍等,华人消化杂志200848小时田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008脂变肝细胞LDLR基因表达情况

田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008脂变肝细胞CYP7a1基因表达情况

田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008SREBP-2mRNA*P<0.05，vsCONTROL；**P<0.05，vsPA-10汪晓红,范竹萍等,交通大学医学院学报2007HMGCRmRNA*P<0.05，vsCONTROL；**P<0.05，vsPA-10汪晓红,范竹萍等,交通大学医学院学报2007高脂饮食诱导家兔NASH

雄性的新西兰兔给予含有10％玉米油和1.5%胆固醇的高脂饲料自由喂养12周，分别在2、4、6、8、10、12周随机分批处死刘俊平,范竹萍等,08沪港会议刘俊平,范竹萍等,08沪港会议高脂饮食诱导家兔NASH结论

在机体脂质代谢紊乱的情况下，肝脏的病变早于大血管，NASH的发生能加速疾病动脉粥样硬化的进展

刘俊平,范竹萍等,08沪港会议内容提要NAFLD的流行现状NAFLD的危害NAFLD患者更易患进展性肝病NAFLD患者更易患CVDNAFLD患者是一群异质性人群NAFLD治疗策略CausesofFattyLiverToxiccausesoffattyliverNutritionalcausesoffattyliverSurgicalcausesoffattyliverOthercausesoffattyliverWithinsulinresistanceWithoutinsulinresistance与病毒性肝炎有关的脂肪性肝病1病毒性肝炎性脂肪肝；2病毒性肝炎合并NAFLD；3亚临床型嗜肝病毒性感染合并NAFLD

NAFLD临床表现Farrel,Fattyliverdisease2005

代谢综合症诊断代谢综合征的三大诊断标准WHO1999ATPIII2001IDF2005糖尿病或IGT或IR，加下面2项或以上者以下3种或以上者：

腹型肥胖加以下任何2项者：

肥胖：BMI>30或腰臀比>0.9(M)>0.85(F)腹型肥胖：腰围>102cm(M),>88cm(F)血脂紊乱：TG≥1.7mmol/L或HDL-C<0.9(M),<1.0mmol/L(F)高TG血症：TG≥1.7mmol/L高TG血症：≥1.7mmol/L或用药高血压：≥140/90mmHg或用药低HDL-C：<1.03(M),<1.29mmol/L(F)低HDL-C：男性＜40mg/dl(0.9mmol/L);女性＜50mg/dl(1.1mmol/L)或用药微量白蛋白尿：白蛋白排泄≥20μg/min或白蛋白/肌酐比≥30mg/g高血压：≥130/85mmHg.高血压：≥130/85mmHg或用药空腹血糖增高：

≥6.1mmol/L.空腹血糖增高：

≥5.6mmol/L或有糖尿病史亚太地区2006年修订版成人治疗组第三次指南

(TherevisedAdultTreatmentPanelⅢcriteriafortheAsianStudyATP-III)

腰围：男性≥90cm，女性≥80cm和（或）BMI≥25kg/m2（性别不限）甘油三酯水平升高：≥1.7mmol/L或已接受相应治疗HDL-C水平降低：男性＜1.03mmol/L；女性＜1.29mmol/L血压升高：收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压空腹血糖升高：空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)，或此前已诊断２型糖尿病影像学评估脂肪肝程度超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏感,1H-MRS可检测出程度>5%的病变；超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CT肝/脾比值（﹤1,﹤0.7-0.5,﹤0.5）的评估可不相一致，敏感性超声≈CT，特异性CT/MRI可能优于超声不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现腹型肥胖腹腔内脂肪面积≧100cm2内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（V/S）﹥4颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT≥1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH﹥HCV﹥HBV，且与肝纤维化程度密切相关Farrel,Fattyliverdisease2005肝活检的指征无症状性可疑NASH，尤为年龄>45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST/ALT>1者戒酒后1年、肥胖减少原有体重10%后、经相关治疗半年以上，不能解释的临床或生化异常表现者灶性脂肪肝探明某些少见疾病，如血色病、Wilson病伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者

2006年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南》－中华肝脏病杂志2006;14(3):161NAFLD临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分5.血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准临床及病理诊断分型非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎(NASH)NASH相关肝硬化Farrel,Fattyliverdisease2005非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准1～3项肝生物化学检查基本正常影像学表现符合脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断具备临床诊断标准1～3项存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准静态性NAFLD/NASH

的临床组织学

80例临床病理研究静态性NAFLD的临床标准无饮酒史20年，无其他肝病有代谢综合症的表现肝酶（ALT、AST、GGT）正常静态性NASH病理特点2个突出非炎症性改变：气球样变及核糖原化32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化Sorrentino,2004儿童NASH的特点遗传/肝对环境适应性反应的代谢程控（哺乳、发育、成人期）100例NAFLD肝活检（Schwimmer,2005）98%为超重肥胖，2