CIK肿瘤免疫治疗技术的探讨

CIK肿瘤免疫治疗技术介绍内容CIK生物学特性CIK的技术指标CIK的治疗方案CIK临床应用进展CIK技术前景展望CIK中文名称细胞因子诱导的杀伤细胞CIK特性CIK细胞为异质细胞，同时具有T细胞和NK细胞的标志表面标志为CD3＋CD56＋增值能力强，可达1000倍杀瘤谱广对多重耐药肿瘤细胞同样敏感杀瘤活性不受CSA、FK506等免疫抑制剂的影响对正常骨髓造血前体细胞毒性很小能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas—FasL凋亡近期疗效显著

CIK细胞的杀瘤活性具有广谱的肿瘤杀伤作用，不仅以非MHC限制杀伤靶细胞，而且以MHC限制的方式杀伤靶细胞

CIK细胞的不同来源自体CIK细胞脐血CIK细胞骨髓CIK细胞

适应证手术后患者，可防止肿瘤转移复发；无法进行手术、放疗、化疗的中晚期患者；放疗、化疗失败的患者；放疗或化疗后患者的综合治疗；骨髓移植后或化疗缓解后的白血病患者：癌性胸、腹腔积液患者。CIK细胞治疗乙型、丙型肝炎也有一定效果.病例入选标准(1)患者预期生存>3个月，生存质量评分(KPS)>60％。(2)重要生命器官功能正常，血胆红素<68pmol／L冬氨酸氨基转移酶<90IU／L，肌酐<353pmol／L，白细胞计数>3．5x109／L，血小板计数>80x109／L，红细胞压积>0．20。无严重的病毒、细菌感染。(3)非妊娠及哺乳期患者。(4)对生物制品无过敏反应者。CIK治疗排除标准颅内转移；心、肝、肾功能不全；有精神或心理疾病；正在接受放疗、化疗或其他全身抗肿瘤治疗者；同时存在其他恶性肿瘤及传染性疾病者；大手术伤口未完全愈合者；怀孕期或哺乳期妇女；对生物制品过敏反应者；T细胞淋巴瘤患者CIK治疗方案选择自体CIK异体CIKDC/CIK联合DC+CIKDCIK

采血静脉采血单采机据患者病情决定是否造血动员，血常规跟踪检测CIK细胞培养条件符合国家GMP标准实验室。采用彩纲板框架，自流平地面，保持符合实验室要求的恒定温度和湿度。细胞培养场地应定期清洁和消毒。

治疗方法全身治疗：通过静脉输注进行；局部治疗：是将收获的浓缩CIK细胞直接注入病灶部位(胸、腹腔积液患者直接注入胸、腹腔内)，也可通过介入方法。中断治疗在治疗期间出现明显的毒副作用；重要生命器官出现明显功能异常；患者因某种原因提出终止治疗。治疗周期第l～3天连续给患者注射IL-2，每天50万u，第4天采集患者自体外周血200ml并做分离培养，第20天开始输注CIK细胞，每天1次，连续4d为1个疗程；也可2d1次，4次为1个疗程。异体细胞治疗将扩增好的同种异体CIK细胞输注给患者进行治疗，方法同上。输注CIK细胞数量CIK细胞输注数量：每次输注的细胞数不应<1x109，每次输注的细胞中加入IL-225-100万U。毒副作用及处理寒战、发热、乏力。发热常常出现在治疗后4～8h，体温一般38℃左右，发热在2～4h内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过39℃的患者可用退热药解除症状。极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。

疗效评估形态学检查(肿瘤大小变化)肿瘤标志检测免疫功能检测生命质量评价生存期观察形态学检查完全缓解(cR)：所有可见病变完全消失至少维持4周以上。部分缓解(PR)：肿瘤病灶最大径及垂直径乘积减少50％以上，并维持4周以上。好转(MR)：肿瘤病灶的二径乘积缩小25％以上，但小于50％，无新病灶出现。稳定(sD)：肿瘤病灶的二径乘积缩小小于25％，或增大小于25％，无新病灶出现。病情进展(PD)：肿瘤病灶的两径乘积增大25％，或出现新的病灶。胸、腹腔积液疗效评定标准部分缓解(PR)：胸、腹腔积液降低1个量级，维持1个月以上。微小反应(MR)：胸、腹腔积液在同一量级内减少，维持1个月。稳定(SD)：胸、腹腔积液在同一量级内维持原来水平，维持1个月以上。进展(PD)：胸、腹腔积液较原来水平增加。有效率=(CR+PR)，可观察的治疗总数x100％实验室指标肿瘤标志检测：甲胎蛋白、癌胚抗原、CAl99、前列腺特异抗原等，观察治疗前后肿瘤标志物变化以判断疗效。免疫功能检测：常用的有T淋巴细胞亚群、NK细胞活性检测以及特异性CTL细胞测定。生存质量评判采用KPS对患者生存质量进行评判，确定治疗效果。影响CIK疗效的因素细胞数量CD3+CD56+比例患者瘤体大小患者免疫情况CIK临床应用进展CIK治疗背景美国斯坦福大学的Schmidt－Wolf等于1991年率先发现SchmidtWolfIG，NegrinRS，KiemHP，eta1．UseofaSCIDmouse／humanlymphomamodeltoevaluatecytokine-indueedkillercellswithpotentantitumoreellactivity．JExpMed，1991，174(1)：139—149．CIK细胞治疗肝癌中山大学周启明等在85名接受过微创治疗的肝细胞癌患者中观察CIK的疗效，发现微创技术治疗后再用CIK治疗能提高肝癌患者的免疫力，减少癌症的复发。ZhouQM,WuPH,ZhaoM,etal.Short-temCurativeEfficacyofCytokine-inducedKillerCellsCombinedMicro-invasiveTreatmentsonHepatocellularCareinoma[J].AiZheng,2006,25(11):1414-1418.

CIK细胞治疗肝癌中山大学肿瘤医院赵明等应用肝动脉栓塞化疗（TACE）序贯联合CT引导下射频消融（RAF）治疗和CIK的新型模式治疗原发性肝癌，显示可明显降低乙肝病毒含量或消除乙肝病毒，阻断致癌因素，提高治疗疗效。ZhaoMing,WuPei-hong,ZengYi-xin,etal.Cytokine-inducedkillercellfusiontolowerrecurrenceofhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolizationsequentiallycombinedwithradiofrequencyablation:arandomizedtrial[J].NationalMedicalJournalofChina,2006,86(26):1823-1828.

CIK细胞治疗肝癌CIK细胞治疗肝癌北京解放军302医院应用自体CIK细胞治疗13例肝癌患者，发现患者的免疫功能、生活质量都有提高；此外，接受化疗及CIK治疗的患者，其2年生存率比单独接受化疗的患者有较大的提高ShiM，ZhangB，TangZR，eta1．AutologouscytokineinducedkillercelltherapyinclinicaltrialphaseIissafeinpatientswithprimaryhepatocelIularcarcinoma[J]．WorldJGastroenterol，2004，10(8)：1146—1151．CIK治疗肾癌美国密西根大学用CIK对34例IV肾细胞癌进行治疗，结果CR4,PR5,CR+PR>27%.4例CR生存时间分别>48,45,>35,and12月，5例PR>63,48,15,12,and4月.和相比，这些患者治疗后体内的IFN-Y的分泌水平显著高于对照组。ChangAE;LiQ;JiangG;SayreDMetl.PhaseIItrialofautologoustumorvaccination,anti-CD3-activatedvaccine-primedlymphocytes,andinterleukin-2instageIVrenalcellcancer.JClinOncol.2003V21N5:884-90CIK细胞治疗肾癌北京大学临床肿瘤学院袁香庆等对化疗联合CIK治疗40例转移性肾细胞癌患者，40例患者中4例PR(10.0%),22例SD(55.0%),14例PD(35.0%),无进展生存时间(PFS)为87d。Ⅲ~Ⅳ度毒副反应占27.5%。疗效明显优于单独化疗或单独CIK治疗。袁香庆，崔传亮，斯璐，等．化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾细胞癌Ⅱ期临床研究[J3．肿瘤学杂志，2008，14(5)：362—365。CIK细胞治疗肾癌昆明第一人民医院的苏小三对16例手术切除后转移的肾细胞癌用CIK进行治疗，3例CR，1例PR,2例SD.XiaosanSu,1LeiZhang,1LiangkunJin,ImmunotherapywithCytokine-InducedKillerCellsinMetastaticRenalCellCarcinoma.CancerBiotherapy&Radiopharmaceuticals.

2010,25(4):465-470.CIK治疗肺癌天津肿瘤医院对42例I-IIIaNSCLC的术后患者，分为单纯化疗组和化疗联合DC/CIK细胞组zhiliao治疗。结果显示：经DC激活的CIK细胞的抗肿瘤活性明显提高，CIK细胞组2年生存率比单纯化疗组有明显提高（94.7+/-3.6%versus78.8+/-7.0%)。在无疾病进展的患者中，经DC激活的CIK细胞治疗使IFN-γ,MIG,TNF-αandTNF-β细胞因子抗肿瘤作用增强，而在疾病进展或转移