抗血小板药物的进展和临床

抗血小板药物的进展和临床邢植斐血栓的形成基于血管内的两个重要步骤，即血小板的激活和凝血系统的启动。显然这两者密切相关，但临床常把它分为抗血小板和抗栓与抗凝两个范畴来认识。普通肝素ADPADP受体抑制剂斑块破裂血管壁受损白血栓途径红血栓途径VonWillebrand因子、胶原血小板黏附血小板激活纤维蛋白原结合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）组织因子/VIIa因子复合物低分子肝素Xa纤维蛋白原纤维蛋白TXA2阿司匹林纤溶GPIIb/IIIa受体拮抗剂血栓的形成及抗栓药物要点应用抗血小板药物防治动脉粥样硬化(AS)的理由。目前用于临床的抗血小板药物的作用机理。各种抗血小板药物的临床应用及评价。应用抗血小板药物防治动脉硬化的理由血小板的激活在心血管疾病发生中起重要作用StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.动脉粥样硬化形成的启动因素中血小板激活被认为是最重要的因素之一，且作用于动脉硬化的整个过程。动脉粥样硬化血栓形成是心血管疾病（心梗，心肌缺血和血管性）死亡共同的病理基础过程在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的证实病理生理机制未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血栓栓塞的功能。而内皮功能障碍直接导致发生动脉粥样斑块及动脉粥样硬化。从动脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有3个时期，血小板激活贯穿和促进了这个全过程。1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血管壁；2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中有炎症细胞；3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状动脉即导致急性冠脉综合症、不稳定心绞痛、心肌梗死及猝死。

动脉粥样硬化血栓形成:

具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA严重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作一氧化氮和前列环素协同作用防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌细胞内皮细胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增强cAMP舒张内皮细胞血小板聚集形成血栓血小板的粘附和激活

血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓现有抗血小板药物和作用机理目前主要的抗血小板药物

药物作用机制阿司匹林

TxA2

双嘧达莫

cAMP噻氯匹定

ADP氯吡格雷(P2Y12受体拮抗剂）

ADP普拉格雷 （P2Y12受体拮抗剂）

ADP替卡格雷（替格瑞洛）（P2Y12受体拮抗剂）

ADP培达（西洛他唑，

PDE3a抑制剂）

cAMP贝前列素（凯那，前列腺素E1)

cAMP

TxA2

血小板糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂（abciximab,依替巴肽，替罗非班等）

抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险

第一个噻吩吡啶类

1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜

1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替格瑞洛阿司匹林对心血管病具有显著的一级预防作用HaydenM,etal.AnnInternMed2002;136:161-72BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；CHD：冠心病试验治疗药物治疗时间（年）每1000例患者每年避免的事件数BMD阿司匹林5.80.4PHS阿司匹林51.9TPT阿司匹林6.82.7HOT阿司匹林3.81.3PPP阿司匹林3.61.0

阿司匹林在心血管病二级预防中的

重要作用

对287项研究的汇总分析显示:135,000例心血管病患者抗血小板治疗组与对照组比较77,000例不同抗血小板治疗方案的比较抗血小板治疗使所有严重血管事件的联合终点约减少1/4

阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用

(BMJ2002;324:71–86）抗栓临床试验协作组

AntithromboticTrialists’CollaborationHeJ,etal.JAMA1998;280:1930–5心血管事件/每1000名患者–14–12–10–8–6–4–202总死亡率心血管性死亡心梗总卒中缺血性卒中出血性卒中获益风险阿司匹林治疗获益远远大于风险氯吡格雷（Clopidogrel）氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)在肝脏转化为活性代谢物不可逆的抑制血小板聚集口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态抑制停药5天血小板聚集功能恢复氯吡格雷与阿司匹林作用位点COX(环氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA21.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.TXB2<30secTXA2CAPRIE研究:设计大规模（19,185例患者）、盲法、随机进入两个平行研究组

--波立维75mg每日一次

--阿司匹林325mg每日一次治疗为期1－3年，无论是否中断研究药物都进行随访前1,000例病人强化安全性监测分析：主要分析以意向治疗为基础分析首次脑中风、心肌梗死和血管性死亡波立维的疗效07.7%03691215182124273033364080120160

安慰剂

阿司匹林

波立维5.83%5.32%

累积的危险%随机化分组后的时间（月）波立维vs阿司匹林波立维比阿司匹林能进一步使预防的事数增加26％事件：每年心肌梗死,脑中风,血管性死亡2526%051015202419每1000例患者中预防的事件数/年抗血小板研究者协作组CAPRIE研究阿司匹林 波立维CURE－主要疗效结果

主要终点(1)TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile123456789101112随访月数20%RRRp=0.00009n=12,562标准治疗‡波立维+标准治疗‡复发缺血事件的病例%

*01014124862‡包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风CREDO

ClopidogrelfortheReductionofEventsDuringObservation

ACS,stableAPclopidogrelplusaspirinafterPCI1yearvs4weeksMACE27%几个抗血小板药物治疗作用比较抗血小板剂对缺血事件的预防作用

ASA与安慰剂对照RRR25%

Ticlopidine

与ASA对照RRR8%

Clopidogral

与ASA对照RRR8.8%新型抗血小板药物简介新型抗血小板药普拉格雷礼来跟三共生产替格瑞洛阿斯利康普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷：TRITON–TIMI38研究设计ACS(STEMI或UA/NSTEMI)和计划实施的PCI双盲阿司匹林N=13,608PRASUGREL负荷剂量60mg10mg/d维持1年氯吡格雷负荷剂量300mg75mg/d维持1年中位治疗时间12个月一级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中二级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血

心血管死亡、心肌梗死、UTVRTIMI:心肌梗死溶栓；ACS：急性冠脉综合征；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；UA:不稳定心绞痛；PCI：经皮冠脉介入；UTVR:紧急靶血管重建

PatientswitheventsFromKaplan-MeieranalysisEffient(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a(95%CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002

CVdeath1.81.82.1(-30.9,26.8)0.885

NonfatalMI7.19.223.9(12.7,33.7)<0.001

NonfatalStroke0.80.82.1(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019

CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129

NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016

NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77aRRR=(1-HazardRatio)x100%.Valueswithanegativerelativeriskreductionindicatearelativeriskincrease.

总死亡率两组间无差异(p=0.31)普拉格雷有效性：显著降低主要终点事件

但对脑血管疾病史(卒中/TIA)患者显著有害对>75岁、<60kg的患者，无净获益

普拉格雷未给年龄>75岁患者带来显著净获益Prasugrel显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，Prasugrel显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄>75岁、体重<60kg的患者，Prasugrel治疗没有带来净获益。危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优

合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点TIMI严重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血颅内出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷2.3%(p=0.02)普拉格雷安全性：显著增加严重出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

氯吡格雷普拉格雷

对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.

对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。尽管普拉格雷所增加的致命性出血风险很小（大约每1000中增加3例），但在以往对阿司匹林＋氯吡格雷双抗治疗的任何研究或荟萃分析中都未发现致命性出血增加。与氯吡格雷相比较,普拉格雷每预防1例CV死亡，同时增加1例致命性出血事件TRITON：

普拉格雷vs氯吡格雷：净获益＝0BhattDL,etal.NEJM2007“在TRITON中普拉格雷比氯吡格雷每多预防1起心血管死亡，同时会多增加大约1起致命性出血”

-BhattDL,NEJM2007

普拉格雷适用人群：年龄<75岁

体重>60kg并且无TIA或卒中史DaiichiSankyocompanyforecast.Over-the-counterDrugmarketinJapan活性药物，无需肝脏代谢激活也可直接抑制ADP受体可逆性的抑制血小板半衰期短，需一天给两次药TantryUSetal.ExpertOpin.Investig.Drugs2007:16(2):225-229;AngiolilloDJ.AmJCardiol.2009;103(suppl3A):1A-3A;新型抗血小板药：替格瑞洛Ticagrelor12-month最长治疗时间(Min=6mo,Max=12mo,Mean=11mo)(N=18,624)ASA*+氯吡格雷300-mgLD/75mgqd†PCI术前再给300-mgLDASA*+AZD6140180-mgLD/90mgbid†随机化后>24h接受PCI治疗者再给90mgLDACS患者(UA/NSTEMI/STEMI,PCI,药物治疗的,或CABG治疗)ASA=acetylsalicylicacid;LD=loadingdose;PLATO=PLATeletinhibitionandpatientOutcomestrial.JamesSetal.AmHeartJ.2009;157:599-605.PLATO试验设计

一经确诊立即给予治疗药物

(≤24h)，*所有患者均给予ASA75-100mg/d，除非不能耐受

一级疗效终点:血管源性死亡/MI/stroke二级疗效终点:PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke;全因死亡/MI/stroke,血管源性死亡/MI/stroke/严重再发缺血性事件/TIA/动脉源性血栓栓塞事件;支架血栓形成;全因死亡率首要安全性终点:PLATO定义的大出血替格瑞洛显著降低ACS患者

心血管事件发生危险达16%PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorPLATO研究结果Ticagrelor明显获益所有患者Ticagrelor(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)HR(95%CI)pvalue†首要终点,n(%)

血管性死亡+MI+卒中

864(9.8)

1,014(11.7)

0.84(0.77–0.92)

<0.001二级终点,n(%)

全因死亡+MI+卒中血管性死亡+MI+卒中+

缺血+TIA+动脉内血栓形成心梗血管性死亡

卒中缺血性出血性原因未明

901(10.2)1,290(14.6)

504(5.8)353(4.0)125(1.5)96(1.1)23(0.2)10(0.1)

1,065(12.3)1,456(16.7)

595(6.9)442(5.1)106(1.3)91(1.1)

13(0.1)2(0.02)

0.84(0.77–0.92)0.88(0.81–0.95)

0.84(0.75–0.95)0.79(0.69–0.91)1.17(0.91–1.52)

<0.001<0.001

0.0050.0010.220.740.10.04总体死亡率399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001WallentinLetal.NewEnglJMed.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.然而，代价是非CABG相关的

大出血风险明显升高。。。70K-Mestimatedrate(%peryear)98654321Non-CABG

PLATOmajor

bleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-CABG

TIMImajor

bleedingCABG

PLATOmajorbleedingCABG

TIMImajorbleedingWallentinLetal.NewEnglJMed.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.大出血发生率无明显差异(11.6%and11.2%;P=0.43)

有增加颅内出血危险的趋势（P=0.06)，其中致死性颅内出血发生率显著增高10倍(P=0.02

）

Non-CABG出血风险明显升高(4.5%vs.3.8%,P=0.03)其他不良反应如呼吸困难（14.2%和9.2%）、心动过缓发生率显著升高，血肌酐和尿酸水平显著升高因不良反应而致停药率显著增高（P<0.001）一天2次给药降低治疗依从性替格瑞洛：安全性终点替格瑞罗的不良反应：临床应用需谨慎血肌酐升高心动过缓心动过缓患者慎呼吸困难：有哮喘/COPD史的患者服用替格瑞洛后呼吸困难的发生风险可能会升高，应慎用，Brilique应该慎用于合并可能引发心动过缓的药物。

用药一个月后需复查肾功能，根据常规体检，应特别警惕75岁以上高龄、有中重度肾功能损害且同时服用ARB的患者。

血尿酸升高有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者，需慎用替格瑞洛

2012年ACC/AHA有关NSTEMI/UA的最新指南更新初始选择有创策略的中、高危患者确诊UA/NSTEMI入院后应接受双联抗血小板治疗（证据水平：A）。PCI术前：氯吡格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（证据水平：A），静注依替巴肽或替罗非班是首选血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（证据水平：B）。PCI术中：氯吡格雷（PCI术前如未使用）（证据水平：A）或普拉格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（证据水平：A）增强抗栓疗效与减少出血事件：

需要充分平衡缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标理想的抗血小板药物：需要充分平衡抗栓疗效和出血风险出血危险缺血危险抗栓治疗西洛他唑（培达）--磷酸二酯酶III抑制剂

Cilostazol（Pletaal）三磷酸腺苷5’一磷酸腺苷环磷腺苷磷酸二酯酶3A腺苷A2A1ONH(CH2)4ONNNNH扩张血管作用抑制增殖，迁移和基质合成作用抑制聚集作用抑制粘附分子的表达环磷腺苷作用（节选）靶点抑制粘附分子的表达血管生成内皮细胞血小板平滑肌细胞-通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平抑制血小板激活标志物的表达

(P-选择素,血小板源性微颗粒)抑制糖蛋白

IIb/IIIa受体的激活结果:抑制血小板聚集、粘连和分泌西洛他唑对血小板的作用TakaoNishiandYukioKimura.JSyntheticOrganicChemistry(Japan).1999;57(12);1108-1115抑制竞争性抑制

血小板衍生生长因子等西洛他唑血友病因子血清素腺苷二磷酸胶原凝血酶肾上腺素

血栓素

A2剪切压力阿司匹林信号转导（磷酸二酯酶

III抑制剂）环磷腺苷血小板磷酸葡萄糖IIb/IIIa拮抗剂释放反应腺苷二磷酸，血清素纤维蛋白原磷酸葡萄糖IIb/IIIa复合物(聚合受体)噻氯匹定,氯吡格雷沙格雷酯

环磷腺苷阻断血小板内的所有激活通路･刺激内皮细胞的增殖减少粘附分子（VCAM-1）的表达能抑制细胞因子（MCP-1,PDGF,TNF-α）的释放和作用

抑制内皮细