抗菌药物应用与管理

抗菌药物应用与管理临床药学室临床药师张建国2011.8.3内容依据《抗菌药物临床应用指导原则》《处方管理办法》《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）抗菌药物临床合理应用（星火计划培训教材）《处方点评管理规范（试行）》卫生部2011年“医疗质量万里行”活动方案2011年全省医政与医管工作要点《医疗机构药事管理规定》全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年实施方案《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》背景资料合理用药，评价医疗机构医疗质量管理指标之一合理用药(药物临床应用的管理)是医疗质量管理的重要组成部分抗菌药物合理应用，评价医疗机构医疗质量管理重要指标措施：推行建立抗菌药物合理应用评价体系,按照统一的标准，衡量抗菌药物合理应用水平背景资料药事管理法律、法规、规章药品管理法处方管理办法抗菌药物临床应用指导原则《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）医院处方点评管理规范医疗机构药事管理规定卫生行政管理部门关注合理用药的措施2005-2009医院管理年检查指标2009-2011年医疗质量万里行活动重点内容全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年实施方案合理使用抗菌药物需共同努力抗菌药物合理使用是一个系统工程需要医院各专业医务人员的共同参与医院职能部门（院长、医务处、门诊部、院感管理）医师药师检验师护师卫生行政部门重视抗菌药物临床应用管理卫生部卫生部全国抗菌药物临床应用监测网卫生部全国合理用药监测网基层医疗机构抗菌药物培训项目与培训教材卫生部“医院管理年”活动，合理用药检查卫生部“医疗质量万里行”活动，合理用药检查全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年实施方案2011.4.25全国电视电话会议（抗菌药物临床应用专项整治）2011.5.6全国电视电话会议（抗菌药物临床应用专项整治）卫生厅卫生厅全省抗菌药物临床应用监测网卫生厅“医院管理年”活动，合理用药检查卫生厅“医疗质量万里行”活动，合理用药检查2011.6.3国家处方集推广暨合理用药监测工作会议卫生部重视抗菌药物临床应用管理《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发〔2004〕285号）在05~07年的医院管理年活动中，把贯彻“抗菌药物临床应用指导原则”列为重要的检查内容，严格考核医疗机构相关工作建立全国细菌耐药监测网，及时公布药敏资料为临床用药提供参考建立全国抗菌药物临床应用监测网，对全国的抗菌药物临床应用工作进行监督指导（179家哨点医院）2008年底，卫生部建立全国安全合理用药监测网卫生部印发《关于加强全国合理用药监测工作的通知》（卫办医政发【2009】13号）《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》（卫办医发【2008】48号）组织全国医药学专家编写统一的抗菌药物合理应用教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发〔2009〕38号09年启动全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划连续3年“医疗质量万里行”活动督导方案：检查合理用药（抗菌药物）全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年实施方案2011年《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》卫生部抗菌药物专项治理行动2011年2月全国医疗管理工作会议召开标志着卫生部抗菌药物专项治理行动的开始。现已下发《医疗机构抗菌药物管理办法（征求意见稿）》，并要求将本机构抗菌药物使用情况调查报告上报至省临床医师协会，同时强调了基本药物使用情况的监测工作，相关数据的采集、上报工作将纳入日常化、常规化。卫生部抗菌药物专项治理行动的

具体内容一是医疗机构要全面梳理本机构抗菌药物临床应用管理和临床实践中存在的问题，及时研究解决，加强处方、医嘱点评和不合理用药预警监测工作，完善日常监督机制。二是各省级卫生行政部门要组织开展本辖区医疗机构抗菌药物临床应用专项检查，采取突击检查、现场点评等形式，针对预防使用抗菌药物、滥用喹诺酮类等不合理用药最为严重的问题进行集中整治。三是卫生部组织专项检查组，不定期进行飞行检查，检查结果不合格的医疗机构将被公示、谈话、通报。作为“医疗质量万里行”重要组成部分并纳入三级医院审评工作规范。培训学习的重点《抗菌药物临床应用指导原则》《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年实施方案《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》重点中的重点合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．常见致病菌的分类

革兰阳性菌

球菌

无芽胞杆菌

产芽胞杆菌革兰阴性菌

球菌

球杆菌杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌 弧菌科细菌 专性需氧菌 专性厌氧菌球菌耐甲氧西林金葡菌MRSA

耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌MRCNS耐青霉素肺炎链球菌PRP耐万古霉素肠球菌VRE杆菌产超广谱b-内酰胺酶细菌ESBL

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌铜绿假单胞菌、不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌2．临床标本的正确采集

（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前（3）标本足量：血培养——成人≮10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送3．细菌药敏试验（1）抑菌试验1）琼脂扩散法

S,I,R 2）稀释法

MIC（最低抑菌浓度）（2）杀菌试验

MBC（最低杀菌浓度）（3）血清杀菌试验合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．抗菌药物的分类及作用部位2．常用抗菌药物的药效学特点β–内酰胺类

青霉素类青霉素G耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素

头孢菌素头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）常用品种名称药效学特点其他β–内酰胺类头霉素类头孢西丁抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类拉氧头孢抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类亚胺培南/西司他丁超广谱抗菌（但对MRSA、（泰能）嗜麦芽窄食单胞菌效差）美罗培南（美平）β–内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜）他唑巴坦β–内酰胺类/β–内酰胺酶抑制剂氨苄西林+舒巴坦→优立新阿莫西林+克拉维酸→安美汀阿莫西林+舒巴坦→泰巴猛美洛西林+舒巴坦→凯韦可替卡西林+克拉维酸→特美汀头孢哌酮+舒巴坦→舒普深，锋派星哌拉西林+他唑巴坦→特治星 哌拉西林+舒巴坦→特灭常用品种名称药效学特点氨基糖苷类主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性较低阿贝卡星对MRSA，CRSA有较强抗菌作用（arbikacin）

常用品种名称 药效学特点

喹诺酮类第三代对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用培氟沙星半衰期较长，可透过血脑屏障氧氟沙星口服吸收好，抗菌活性强环丙沙星抗菌活性强于氧氟沙星左氟沙星抗菌活性强于氧氟沙星司帕沙星对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强格帕沙星对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强加替沙星对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物常用品种名称药效学特点大环内酯类抗菌谱窄，与青霉素相似红霉素治疗军团菌肺炎的首选药物罗红霉素抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少克拉霉素对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素地红霉素抗菌活性与红霉素相似，半衰期>30h阿齐霉素抗菌谱较广，组织中浓度高（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）泰利霉素消除了诱导耐药性

喹红霉素抗PRP、金葡菌优于红霉素、阿齐霉素常用品种名称药效学特点四环素类仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素万古霉素抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素壁霉素（teicoplanin）抗菌活性强于万古霉素磷霉素抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑抗结核药卫非宁(I-R)、卫非特（R-I-P）抗真菌药二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净3．抗菌药物的药动学特点★吸收—口服、肌内注射★分布（1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素（2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ（3）血/脑屏障：氯/青/链/两性霉素★代谢—肝酶★排泄

●大部分药物经肾脏排泄：β-内酰胺类大多数品种、氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度

●某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度抗菌药物药代/药效动力学的临床意义Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。

PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。

常用药代/药效动力学参数及其单位 参数 中文名 T＞MIC血药浓度超过最低抑菌浓度的时间

Cmax:MIC血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比

（AUIC）

动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数参数 药物种类T＞MIC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、

抗生素后效应（post-antibioticeffect，PAE）对革兰阳性细菌大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约1〜2hr的PAE

对革兰阴性细菌大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE4．抗菌药物的不良反应（1）毒性反应

●神经精神系统1）脑病2）第八对脑神经损害3）周围神经病变4）神经肌肉接头阻滞5）精神症状

●肝脏毒性四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑

●肾脏毒性氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素

●血液毒性氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮（2）过敏反应

●皮疹几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见

●药物热一般在用药后7～12天，为弛张热或稽留热型，主要诊断依据为：1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现；4）停用抗菌药物后，体温在1～2天内迅速下降或消退（3）二重感染二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。（4）细菌耐药性

1）灭活或钝化酶形成2）抗菌药物的渗透障碍（膜通透性的改变）3）细菌的抗菌药物靶位改变4）主动外排系统（effluxsystem）合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．老年人的生理特点及用药注意点（1）老年人的生理特点：

●脂肪增多﹑水份减少

●血浆白蛋白水平降低

●心输出量减少、肝血流量减少

●肾脏萎缩﹑肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点：

●选用杀菌剂：β-内酰胺类﹑磷霉素

●剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病

●避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免权衡利弊后慎用妊娠期均可应用TMP磺胺药四环素氨基糖苷类青霉素类甲硝唑氯霉素红霉素酯化物异烟肼头孢菌素类乙胺嘧啶氨基苷类氟胞嘧啶其他β内酰胺类利福平喹诺酮类氟康唑磷霉素金刚烷胺万古(去甲万古)万古(去甲万古)异烟肼磺胺药+TMP呋喃妥因阿糖腺苷2．妊娠期患者抗菌药物的选用

妊娠期妇女抗菌药物的用药分类（FDA）A类：对人类的胚胎发育无危险性；B类：动物实验对胚胎发育未增加危险，但尚无人类研究资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无危险性；C类：人类及动物均无足够资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无足够资料；D类：已证实对人类胚胎发育的危险，但药物的应用仍利大于弊；X类：对人类胚胎发育有害，且肯定弊大于利。

B类C类D类X类青霉素类克拉霉素链霉素（利巴韦林）头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类氯霉素四环素类克林霉素氟喹诺酮类磷霉素万古霉素甲硝唑异烟肼两性霉素B利福平

3．哺乳期妇女抗菌药物的应用

通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1％；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮