我国血栓栓塞性疾病的诊治现状

我国血栓栓塞性疾病的诊治现状

近年来，通过药理学和分子遗传的科学研究，我们对血栓形成和凝血机制有了更深的了解。理论上的进步必然会带来血栓性疾病治疗方法的改进和治疗策略的更新。1血管内皮结构与血栓形成的关系动脉血栓的形成通常由动脉粥样硬化斑块的自发或机械性破裂启动,是斑块内致栓物质暴露于血液中的过程。血小板与暴露的胶原及vonWillebrand因子粘附,在此被激活并聚集形成富含血小板的白血栓。凝血因子因被暴露的组织因子触发,诱发凝血瀑布反应,大量可溶性的纤维蛋白原被激活转变为不溶性的纤维蛋白,析出的纤维蛋白相互交联并大量网罗红细胞,血小板血栓即被纤维蛋白加固形成更大、更加牢固的混合血栓。斑块破裂处形成的血栓可进入斑块裂隙和血管腔。目前应用血管内超声(IVUS)及血管镜所进行的研究显示,大部分动脉粥样斑块破裂所形成的腔内血栓为非闭塞性的,患者可能没有任何临床症状,血栓可机化并入血管壁导致粥样斑块的扩大。影响血栓大小的因素很多,即往认为斑块破裂口大小是影响血栓大小的决定因素,但通过冠状动脉血管镜进行的观察发现,斑块破裂口大小与是否形成较大的闭塞性血栓关系并不密切,血栓大小更多地取决于斑块破裂处释放出的促凝物质的多少,也就是说斑块破裂处内皮下基质的成分可能是决定血栓大小的更重要的因素。此外纤溶系统的功能状态也是影响血栓大小的重要因素,纤溶系统功能低下的患者更容易形成闭塞性血栓。动脉血液流动速度较快,快速流动的凝血因子难以相互作用,依赖与斑块破裂部位牢固粘附的血小板所提供的磷脂表面作为反应平台,因此血小板在动脉系统血栓形成中发挥着重要作用,但动脉血栓并非均由血小板组成。对急性心肌梗死死亡患者所进行的病理研究显示,造成急性心肌梗死的闭塞性血栓主要由血小板组成的不到20%,而80%为以纤维蛋白为主的混合性血栓。静脉系统血栓主要由纤维蛋白和红细胞组成。实质上血栓形成是机体对血管壁损伤产生的正常保护性反应,但当促凝刺激超过机体抑制血栓形成的自然保护能力时,血栓可过度生长,超出生理范围而对机体造成伤害。促凝刺激包括凝血的过度激活,尤其是在有血栓形成倾向、血管壁损伤或血流停滞而使保护途径受损时。抗凝血酶、蛋白C或蛋白S先天性缺乏的患者,由于抗凝途径天然受损,易于血栓形成。因子ⅤLeiden突变也使患者具有血栓形成倾向,因为因子ⅤLeiden一旦被激活,就能对抗活化蛋白C对它的降解。结果具有这种突变的个体凝血酶的生成增加。在凝血酶原基因突变(导致凝血酶原水平增加的一种缺陷)的患者,或其他凝血因子,如因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅹ增高的患者,凝血酶生成的增加也可增加血栓形成倾向。血流缓慢易形成静脉血栓,通常起源于腓肠肌的静脉或腓肠肌深部静脉的瓣尖袋。静脉瓣尖内无血管,靠循环血液直接获得氧气和营养。随静脉血流的停滞,局部血氧不足,诱导组织因子在瓣尖的表达,促发血栓形成。静脉的血液凝固也可因血管创伤而启动。在髋或膝关节大手术后,血管壁损伤是特别重要的静脉血栓促成因素。留置中心静脉导管也可损伤血管壁,导致深静脉血栓形成(DVT)。创伤、手术或疾病所产生的炎症细胞因子可导致患者高凝状态。内皮细胞被炎症细胞因子激活,表达粘附分子,使白细胞缚系在其表面。被束缚的单核细胞调理组织因子、表达因子Ⅹ受体和纤维蛋白原受体,促使其表面的血液凝固。被束缚的中性粒细胞通过产生氧自由基和释放水解酶,损伤内皮,增强局部的血栓形成。最后白细胞和血小板所释放的含有组织因子的微粒也积聚在血管损伤部位,增强血液凝固倾向。正是通过这些机制,炎症与血液凝固联系在一起。2凝血因子和凝血蛋白血液凝固是血液由液体状态转变为固体状态的过程,简称凝血。参与血液凝固的各种蛋白统称为凝血因子或凝血蛋白。凝血因子是促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白所必需的一类蛋白质,其中多数属丝氨酸蛋白酶。凝血过程有10多个凝血因子参与,是机体最复杂的生理过程之一,近年来随着分子生物学技术的发展和应用,对凝血机制有了新的认识,传统的凝血理论得以修订和完善。2.1凝血机制的提出人们早就注意到血液流出血管后即迅速凝固的现象,对这一现象发生机制的认识是一个历经数百年而逐步深化的过程。早在17世纪中叶,Malpighi即从血液中分离出“血凝块纤维”,并借助显微镜对“血凝块纤维”的特征进行了研究。现代凝血理论起源于19世纪初,Hewson首先证明“血凝块纤维”来源于血浆,Babingtong把“血凝块纤维”命名为纤维蛋白,并认识到它是由存在于血浆中的前体转变而来。不久其前体纤维蛋白原(凝血因子I,FI)从血浆中成功分离。以后Buchanan通过研究发现血浆中存在“第Ⅱ凝血因子”,促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,不久Schmidt提出“第Ⅱ凝血因子”在血浆中必定以无活性的前体形式存在,这一前体首先转化为有活性的形式才能进一步转化纤维蛋白原为纤维蛋白,由此形成了凝血机制的基本概念。“第Ⅱ凝血因子”即为现在的凝血酶(FⅡa),其前体为凝血酶原(FⅡ)。1905年Morawitz综合有关研究结果提出凝血理论,认为凝血酶原向凝血酶的转变需要组织中一种活性物质(现称组织因子)的刺激,此理论后来被称为血液凝固的经典理论,是外源性凝血途径的基础,但当时认为凝血过程只有4个凝血因子参与,分别为纤维蛋白原、凝血酶原、组织因子和Ca2+。其后50年更多的凝血因子陆续被发现。1964年Macfarlane和Davie等分别提出了凝血的瀑布学说,随后逐渐形成了凝血理论的传统瀑布学说,认为血液凝固过程由内源性途径、外源性途径和共同通路组成,是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。其中内源性途径是主要的,外源性凝血途径只起辅助作用。内源性途径是指由Ⅻ因子被激活形成Ⅺa-Ⅷa-Ca2+-PL复合物、并激活Ⅹ因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-Ⅶa-Ca2+复合物形成并激活因子Ⅹ的过程。共同通路是指因子Ⅹa形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程。2.2凝血过程的激活途径:因子a长期以来,人们对外源性凝血途径在机体生理性及病理性凝血过程中的作用曾有不同的看法。在20世纪的前50年,外源性凝血途径一直被认为是机体生理性凝血过程及正常的止血功能的主要途径。随着60年代凝血瀑布学说的提出,内源性凝血途径被尊为生理性凝血过程的主导,外源性凝血途径只处于从属地位。但近些年的一些研究又对内源性凝血途径的作用提出了质疑。Ⅻ因子、前激肽释放酶及高分子质量激肽原等参与的接触激活是内源性凝血途径的起始步骤,如果上述因子缺乏临床上应该出现出血倾向。但临床病例观察研究表明,因子Ⅻ、前激肽释放酶及高分子量激肽原先天性缺乏患者几乎无出血症状,由此说明这3种凝血因子并非体内凝血过程所必需,这也使得接触激活在机体正常止血机制中显得并不重要。相反高分子质量激肽原的作用更接近抗凝物质,体内缺乏易导致血栓形成倾向。与此相似,缺乏因子Ⅻ显示体内静脉和动脉血栓形成的危险性明显增高,而无出血倾向。因此因子Ⅻ在体内还可能是一种天然抗凝物质。临床资料显示,Ⅺ因子先天性缺乏的患者多有不同程度的临床出血倾向,提示因子Ⅺ是体内凝血过程所必需的,由此可以推断,在体内因子Ⅺ必有因子Ⅻ接触激活以外的其它的激活途径。目前的研究提示凝血酶能够有效激活Ⅺ因子,这一过程不需要因子Ⅻ的参与,激活的因子Ⅺ可通过自身激活而放大凝血效应,而血小板结合Ⅺ因子有助于凝血酶对其激活。这些新的发现可以解释原瀑布学说无法解释的一些问题,也使得我们对经典凝血学说作出新的修正和补充。目前普遍认为,外源性凝血途径对动静脉凝血过程的启动有着非常重要的作用,而内源性途径只对凝血过程起一个放大和维持的作用。动脉或静脉内血液凝固的启动大多由组织因子而不是Ⅻ因子所触发。大多数非血管细胞都能表达组织因子,在单核细胞,组织因子也可以被诱导合成。动脉或静脉壁的损伤使表达组织因子的非血管细胞暴露于血液中,动脉粥样硬化斑块核内吞噬脂质的巨噬细胞内含有丰富的组织因子,从而解释了血栓易在斑块破裂部位形成的现象。因子Ⅶa一旦与组织因子结合,即激活因子Ⅸ和因子Ⅹ,分别生成活化的因子Ⅸ(因子Ⅸa)和活化的因子Ⅹ(因子Ⅹa)。因子Ⅹ的活化比因子Ⅸ的活化更有效力。因子Ⅹa将少量的凝血酶原转变为凝血酶。这一低浓度的凝血酶足以激活血小板以及凝血中关键的辅因子,即因子Ⅴ和因子Ⅷ。这些凝血酶介导的步骤是凝血过程放大所必需的。凝血过程的放大受因子Ⅸa和Ⅹa的影响。在钙的参与下,因子Ⅸa与因子Ⅷa结合在激活的血小板表面,形成内在的活性酶,即活化因子Ⅹ的复合物。然后因子Ⅹa在激活的血小板表面与因子Ⅴa结合,这也是一个钙依赖的过程,形成凝血酶原酶复合物。该复合物激活凝血酶原,而生成的凝血酶则与血小板表面分离,将纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体。纤维蛋白单体聚合形成纤维蛋白网,纤维蛋白网由活化的因子Ⅷ(因子Ⅷa),即一种经凝血酶激活的谷氨酰胺转移酶所加固并发生交联。凝血酶通过如上所述的机制反馈激活因子Ⅴ和因子Ⅷ,并通过激活与血小板结合的因子Ⅺ,导致因子Ⅹa的进一步形成,从而形成更多的凝血酶,激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓。3血液抑制凝血过程在数个水平上受到调节。关键的抑制物包括组织因子途径抑制物(TFPI)、抗凝血酶和蛋白C途径。3.1tfdi与因子a因子Ⅶa/组织因子复合物受TFPI的抑制。TFPI以一种双步骤的方式发挥作用。第一步,TFPI与因子Ⅹa复合并灭活Ⅹa,形成TFPI/因子Ⅹa复合物。第二步,该复合物内的TFPI灭活与组织因子结合的因子Ⅶa。因为TFPI/因子Ⅹa复合物的形成是有效灭活因子Ⅶa的前提,所以保证了因子Ⅶa介导启动的凝血系统被关闭之前,能够产生一些因子Ⅹa。由于TFPI的浓度低,所以凝血依然能够传播。另外当与激活的血小板表面结合时,因子Ⅺ可被凝血酶激活,产生因子Ⅸa。作为内在活性酶复合物的关键成分,因子Ⅸa能够触发形成足量因子Ⅹa以使凝血过程不断放大。循环中的大多数TFPI与脂蛋白结合。在血小板的α-颗粒中和内皮细胞的表面也发现有TFPI。治疗剂量的肝素或低分子肝素可使与内皮结合的TFPI释放。然而不能确定所释放的TFPI是否在这些药物的抗栓特性中发挥作用。3.2硫酸类肝素和戊糖序列的结合抗凝血酶抑制凝血酶、因子Ⅹa和其他活化的凝血因子,但在缺乏肝素时这些反应缓慢。肝素使抗凝血酶的抑制速率加速约1000倍。肝素通过戊糖序列与抗凝血酶结合,并通过改变抗凝血酶的空间构象使得该蛋白酶更易于接近靶酶。尽管正常情况下在血液中不能发现肝素,但血管内皮富含硫酸类肝素,一种也含有能结合抗凝血酶的戊糖序列的粘多糖。大多数的硫酸类肝素位于内皮背离管腔的表面,