外用糖皮质激素治疗中的10个问题

外用糖皮质激素

治疗中的几个问题历史1946年合成Cortisone，但是外用治疗皮肤病无效。1950年氢化可的松（Hydrocortisone）问世之后，皮肤病学家用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病收到良效。（1953）Fried首次合成了其卤族化合物醋酸氟氢可的松（9α-Fluorohydrocortisoneacetate），临床证明治疗皮肤病疗效至少比醋酸氢化可的松强10倍。此后为了提高疗效减少副反应，药物学家利用改变其化学结构方法相继合成了许多可以外用产品，且疗效不断提高，如曲安奈德（Triamcinoloneacetonide）（1958）、仙乃乐（Fluocinoloneacetonide）（1961）、倍他米松17-戊酸酯（betamethasone17-valerate）（1964）等。1969年肤轻松（Fluocinoloneacetonideacetate，Fluocinonide）上市，受到了皮肤病专家的重视。近半个世纪以来，局部外用糖皮质类固醇在皮肤科得到了广泛的应用。糖皮质激素已成为皮肤科临床上最为常用的外用药物之一基本概念肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的激素的总称，属甾体类化合物，故又称甾体激素“甾”字下方的“田”代表四个环，上方的“巛”代表3个侧链

肾上腺皮质分泌的激素的分类根据其生理功能可分为三类：⑴糖皮质激素（GC）：由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，在结构上C11上有氧（O）或羟基（OH），C17位有羟基（OH）。包括皮质酮、可的松和氢化可的松等。它们对糖的代谢作用强而对钠及钾的作用相对较弱。⑵盐皮质激素（MC）：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌，结构上C11上无氧原子或有氧与C18相联，C17位无羟基（OH）。包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycorticosterone）等。它们对矿物质的代谢特别是促进钠的潴留及钾的排泄的作用很强。⑶氮皮质激素：由肾上腺皮质网状带细胞合成和分泌，如雄激素（如去氢异雄酮）和雌激素（黄体酮、雌二醇），通常所指肾上腺皮质激素不包括此类糖皮质激素的命名糖皮质激素的命名至今仍未统一，不同的杂志、专著都会有不同。2001年4月7日在柏林召开的“第一届欧洲糖皮质激素治疗讨论会”上就命名问题提出了建议。他们认为“类固醇”（steroids）的范围太广，它包含了胆固醇、性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物。“皮质类固醇（corticosteroids）”和“类皮质激素（corticoids）”都不够准确，因为它不能明确是指肾上腺皮质合成的两类类固醇激素中的哪一种；从狭义而言，“皮质类固醇”具有21个碳原子，而雄激素仅有19个碳原子。因此，以“糖皮质激素”或“糖皮质类固醇”来命名以抗炎和免疫抑制为治疗目的的合成药物是比较正确的、恰当的。基本结构C59ADB1311110234678121917202114151618构效关系C1-C2位加双键，增强抗炎作用。C6、C9位加卤素(氟、氯)增强抗炎活力减低分解代谢。C16-C17位间加丙酮键增强穿透力。C16、C17、C21位酯化增加穿透力增强抗炎活性。C16位由OH、CH3取代降低盐代谢作用首先是C11位的酮基（O）需转变为羟基（OH），外用才有效⑴C1与C2位间插入双键增强抗炎效价

Hydrocortisone￫Prednisolone⑵卤化作用（halogenation）Hydrocortisone￫Fludrocortisone在C9a位加入F原子增加抗炎效价增加10倍，加上的卤族基团越多抗炎效价越高。但也使盐皮质类固醇的副作用增强，因此要在16α或β位加入羟基、甲基消除此作用，同时也增加疗效⑶酯化作用（esterification）为使糖皮质激素渗入表皮角层，达到足以生效的浓度，为此要增加糖皮质激素类药物的嗜脂性，从而改变其油/水分配系数倍他米松￫倍他米松17戊酸酯⑷丙酮缩作用（additionofacetonide）C16、C17位加入缩酮化物，则可掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活，同时增加糖皮质激素的疏水性（酯化）增加其透入角层的量，因此也增加皮质类固醇的抗炎效价Triamcinolone￫Triamcinoloneacetonide前者（曲安西龙）外用无效，后者外用抗炎效价比Hydrocortisoneacetate强40倍，比其母体强10倍⑸甲基化作用（methylation）

倍他米松的16β位有甲基，在C9α位加一F原子、C21位加入CL原子，C17α位加丙酸，则形成丙酸氯倍他索，因有酯化作用其穿透力增强并与其抗炎效价发生协同作用，因此使之成为超强皮质类固醇之一。再甲基化后则消除其水盐代谢副作用Betamethasone￫Clobetasolpropionate醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate1.0％醋酸甲基氢化泼尼松（methylprednisoloneacetate）0.25％弱效糖皮质激素中效糖皮质激素醋酸氢化泼尼松(prednisoloneacetate)0.5％醋酸地塞米松(dexamethasoneacetate)0.05％丁酸氯倍他松(clobetasonebutyrate)0.05％曲安缩松(triamcinoloneacetonide,去炎松)0.025-0.1％丁酸氢化可的松(hydrocortisonebutyrate,尤卓尔)0.1％醋酸氟氢可的松(fludrocortisoneacetate)0.25％氟轻松(fluocinoloneacetonide,肤轻松)0.01％强效糖皮质激素二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)0.025％糠酸莫米松(mometasonefurote，艾洛松)0.1％氟轻松(fluocinoloneacetonide,肤轻松)0.025％氯氟舒松(halcinonide)0.025％二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)0.05％超强效糖皮质激素丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionate,恩肤霜,特美肤)0.02-0.05％氯氟舒松(halocinonide,乐肤液)0.1％戊酸倍他米松(betamethasone17-valerate)0.1％卤美他松(halometasonemonohydrate,适确得)0.5％双醋二氟松(diflorasonediacetate,索康)0.05％国内常用的制剂氢化可的松及醋酸氢化可的松氢化可的松（Hydrocortisone）又名可的索（Cortisol，17-羟基皮质酮或皮质醇），是主要的天然糖皮质激素，其结构为在可的松C11位加氢（O→OH）而成，1952年合成，是一弱效制剂，常用浓度为1%。临床常用醋酸氢化可的松（Hydrocortisoneacetate），即氢化可的松C21位加醋酸基（CH2OH改变为CH2OCOCH3）而成17α丁酸酯氢化可的松（Hydrocortisone17-butyrate）

商品名来可得（Locoid，进口）、尤卓尔（国产，天津药业集团），中效类激素，不含氟，是在氢化可的松的骨架上C17加一个长侧链丁酸，其抗炎效价明显增强，其0.1%制剂与0.1%去炎松-A抗炎效价相同。常用浓度为0.1%。其特点是生物利用度高，koc（油水分配系数）比醋酸氢化可的松大10倍，也即其亲脂性强。此外无卤族基团，不良反应低，是儿童、老人常用的外用激素。

氟氢可的松（Fludrocortisone）

1953年Fried首先合成，为氢化可的松C9位加氟原子，疗效比氢化可的松大10倍，常用浓度为0.1%。临床常用醋酸制剂（醋酸氟氢可的松，Fludrocortisoneacetate），即在氟氢可的松C21位加一醋酸基而成

甲基泼尼松龙醋丙酸酯（Methylprednisoloneaceponate）

商品名advantan，为甲基泼尼松龙的衍生物，此药为去掉卤族基团的制剂。泼尼松龙在C6位引入甲基（CH3），成为甲基泼尼松龙（1957合成）。再于C21位加醋酸酯，C17α位加丙酸酯，此二酯使其具有良好穿透角层能力。因为C6α位原有甲基，故有高度抗炎抗过敏作用。由于C9位无卤素基团，故副作用较小。此剂属超强类，1990年Topert首先报道，也是Katz介绍治疗银屑病的推荐药物，法定浓度为0.05%

地塞米松（Dexamethasone，氟美松）及醋酸地塞米松

1958合成，基本结构与泼尼松龙相似，在其C9位加氟原子，C16α位加甲基即得。作为外用药其抗炎效能并不强，其0.04%洗剂与1%氢化可的松疗效相当。临床常用醋酸地塞米松（Dexamethasoneacetate）

氯倍他索丙酸酯（Clobetasol17-propionate）

商品名Dermovate或temovate，为倍他米松的衍生物，由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1991年上市。在C21位用氯原子替代原来的羟基，C17位制成丙酸酯，是目前公认外用最强的激素（超强类）。国产恩肤霜含0.02%丙酸氯倍他索及2%氮酮，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，法定浓度为0.05%。（氯倍他索化学结构与倍氯米松相似，C9位为氟，C21位为CH2CL）。如果以丁酸酯代替丙酸酯则为丁酸氯倍他索（ClobetasoneButyrate）缩丙酮羟氟烯索（Triamcinoloneacetonide、Kenalog）

Triamcinolone（曲安西龙、去炎松，国内商品名阿赛松）是一个口服有效但外用无效的皮质类固醇。

缩丙酮羟氟烯索又名曲安奈德、去炎松-A，是羟氟烯索（Triamcinolone）的缩丙酮衍生物（在C16及C17α位加缩丙酮基，即缩丙酮羟氟烯索）外用疗效比醋酸氢化可的松大40倍，比其母体羟氟烯索大10倍，作用时间也延长。常用浓度0.1%

卤倍他索丙酸酯（Halobetasolpropionate）

C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位带氯。为瑞士Ciba-Geigy药厂开发，1991年上市，商品名utravate，作用独特，除抗炎作用外，还有抗增殖作用，抑制红肿反应比氯倍他索强11倍，属超强类。用于各类皮炎、湿疹、白癜风、银屑病均有强效，法定浓度为0.05%

卤美他松（Halomethasonemonohydric）

商品名适确得（sicorten），澳能，在氟美松的骨架上增加卤族基团，即C2位加一个氯，C15位含有一个水分子，属超强类。对各种皮炎、湿疹、白癜风及皮肤淀粉样变有效，法定浓度为0.05%

SicortenPlus（新适确得霜）：即复方适确得霜，由0.05%Halometasone+1%三氯生组成

双醋二氟松或双醋氟美松（diflorasone17、21diacetate）

商品名索康（Psorcon），由山东德美克制药公司引进。是在倍他米松的骨架上，C6α位再加一个氟原子、C17α和C21位各加醋酸侧链。是两种途径改良结构的另一典型例子，亦即倍他米松在C9α位就有一个氟原子，在C6α位又再加一个氟原子，因此带二个氟，即双氟。从而增强其内在活性。而C17α和C21位又各加一个醋酸，成为双醋酸，以增加其生物利用度。而且，C6β位有CH3，可以消除氟原子的盐作用，其血管收缩指数与氯倍他索丙酸酯相似。法定浓度为0.05%。此药霜剂属于最强类，软膏剂型排在超强类

莫米松糠酸酯（mometasonefuroate）

商品名艾洛松（Eloson，Elocon），摩弥齐。是在地塞米松的骨架上第9α位以CL原子替代氟原子，在21位加CL原子，在17α位加一个糠酸酯，特点是去掉氟而改用氯，其抗炎抗抗增生效价均增强（强效类）。抗炎效价比倍他米松戊酸酯大7倍，抗增生效果比倍他米松戊酸酯大2倍。相反抑制HPA轴作用比倍他米松戊酸酯小。C16位有甲基，可消除不良反应糠酸酯增加生物利用度。此药对银屑病有独特疗效，Katz（1995）将其列为治疗银屑病第一推荐药。法定浓度为0.1%摘自靳培英主编，皮肤病药物治